以肥胖治疗为例，GLP-1或GLP-1R活性的生物制剂疗效明确，但需每周甚至每日给药；一旦停药，便会迅速复发，凸显长期用药的必要性。这种高频次给药严重影响患者依从性。此外，反复输注蛋白药物还会诱导抗药免疫反应，即便人源化或全人源单克隆抗体，也可能引发此类反应，导致药效降低甚至丧失，还可能诱发免疫病理损伤。

因此，开发单次给药即可实现长期疗效的生物制剂递送方案，成为慢性疾病治疗领域的迫切需求。

近年来，CAR-T细胞疗法在肿瘤及自身免疫性疾病治疗中展现出巨大潜力。2025 年 8 月 29 日，清华大学免疫学研究所彭敏团队在《Nature Communications》上发表了题为：GD2TIF cells as a platform for single-dose and long-term delivery of biologics 的研究论文。

提出了一种基于长寿命CAR-T细胞（GD2TIF细胞）的新型递送平台。该长寿命 CAR-T 细胞在动物模型中实现了肥胖和糖尿病治疗药物 GLP-1 的长期稳定递送，只需单次输入即可维持肥胖和糖尿病的长期缓解，为需要终身治疗的慢性疾病提供了治愈的潜在可能性。

GD2TIF 细胞的核心优势源于其独特的靶点选择与细胞改造。其靶向的双唾液酸神经节苷脂 GD2 是一种肿瘤相关抗原，在神经母细胞瘤等肿瘤中高表达，而在正常组织中极少表达。靶向 GD2 的 CAR-T 细胞已在临床中展现出良好疗效且无显著脱靶效应。更关键的是，源自 14g2a 单克隆抗体的抗 GD2 CAR，在无靶细胞存在时会产生滋养信号（tonic signaling）—— 尽管这种信号通常被认为对 CAR-T 细胞有害，但彭敏团队此前研究发现，GD2 CAR 诱导的滋养信号能使 CAR-T 细胞在无 GD2 阳性肿瘤细胞的情况下，进入 “类永生化” 功能性 T 细胞（TIF）状态，即 GD2TIF 细胞。

GD2TIF 细胞的诱导与维持需满足两个关键条件：一是 GD2 CAR 的表达，二是 ZC3H12A 与 BCOR 两种因子的同时敲除。

其中，ZC3H12A 是调控 mRNA 降解的核糖核酸酶，可负向调控 T 细胞活化与增殖；BCOR 是调节基因表达的转录共抑制因子。仅当二者同时敲除时，才能产生协同效应，赋予 GD2TIF 细胞一系列适配慢性疾病治疗的特性：无需预处理即可在免疫正常小鼠体内大量扩增，峰值反应后收缩程度极小，能长期在体内存续且安全性良好 —— 在小鼠模型中，GD2TIF 细胞可维持约 5% 的外周血细胞比例至少一年，远超传统 CAR-T 细胞（多数在输注后两个月内便无法通过流式细胞术检测到）。

此外，GD2TIF 细胞的安全性还体现在多个维度：不会破坏内源性免疫系统稳态，也不影响机体对病毒感染或自身免疫疾病的敏感性；细胞具有高度多克隆性，克隆性与记忆 T 细胞相当，排除了异常或转化 T 细胞克隆被筛选的可能；且在输注后至少一年内，携带 GD2TIF 细胞的小鼠未出现任何异常，证明其不会损伤重要器官或组织的正常细胞，同时可通过抗体介导的方式被彻底清除，为临床安全调控提供了保障。

在功能验证中，GD2TIF 细胞展现出作为生物制剂通用递送平台的巨大潜力。研究团队通过该平台实现了四种不同生物制剂的体内长期递送：输注分泌肿瘤坏死因子（TNF）或白细胞介素 - 5（IL-5）的 GD2TIF 细胞，可快速建立 TNF 诱导的单核细胞炎症模型与嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）模型，相比传统转基因过表达方法，该方案更简便、快速、经济且适应性强。

尤为关键的是，在肥胖与糖尿病治疗中的突破。

对于瘦素（leptin）缺陷的 ob/ob 小鼠，单次输注分泌瘦素的 GD2TIF 细胞，可使小鼠体内瘦素水平维持在纳克 / 毫升级，有效纠正肥胖表型；而在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，单次输注分泌 GLP-1 的 GD2TIF 细胞（GD2TIF-GLP-1 细胞），不仅能长期逆转肥胖，还能维持正常血糖水平，展现出 “治愈性” 潜力。

更值得关注的是，临床中 GLP-1R 激动剂常引发胃肠道副作用（多与药物过量相关），但 GD2TIF-GLP-1 细胞治疗的小鼠未出现胃排空延迟，且体重仅降至正常饮食小鼠水平（无进一步下降），对正常饮食小鼠体重也无影响，证明其可避免 GLP-1 过量问题。

为进一步优化临床应用，研究团队还提出了多种调控 GD2TIF-GLP-1 细胞分泌 GLP-1 的策略。

单剂 GD2TIF-GLP-1 细胞可减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖和糖尿病

从更广阔的应用前景来看，GD2TIF 细胞本质上是一种 “活体药物” 递送平台，与传统药物无法自我复制、需终身反复给药不同，其可在体内自我存续并持续分泌生物制剂，理论上可递送任何 DNA 编码的生物制剂。尽管目前 CAR-T 细胞疗法成本较高，但随着技术发展，其价格有望大幅下降，未来通过单次输注 GD2TIF 细胞实现长期治疗，将比反复输注生物制剂更具成本优势，更能帮助患者摆脱频繁治疗的困扰，回归正常生活。

彭敏团队的这项研究，不仅为肥胖、糖尿病等慢性疾病的治疗提供了全新方案，更开创了生物制剂长期递送的新范式，为众多需终身依赖生物制剂治疗的慢性疾病患者，带来了 “单次治疗、长期获益” 的希望。

论文链接：

http://www.nature.com/articles/s41467-025-63427-w#Sec10

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