近日，君实生物自主研发的抗BTLA单抗tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗治疗复发或难治性（R/R）淋巴瘤患者的I期首次人体（FIH）临床研究数据全文发表在国际著名期刊《自然-通讯》（Nature Communications，IF=14.7）。研究结果显示，tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗治疗的整体安全性可管理、耐受性良好，联合治疗表现出极具潜力的临床疗效，客观缓解率（ORR）达37.0%，中位无进展生存期（PFS）为13.1个月。该研究曾在国际舞台频频亮相，连续多次入选2022年ASCO大会、2022年ASH大会、2023年ASH大会（点击查阅相关报道），吸引众多学者关注。
本文的第一作者是北京大学肿瘤医院的宋玉琴教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授，北京大学肿瘤医院朱军教授为本文的通讯作者。
图：发表原文
研究背景
抗PD-1单抗是目前复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的标准治疗方案，然而约30%的患者为抗PD-(L)1原发性耐药。此外，部分人群也可能在抗PD-1治疗1-2年内复发，患者获益有限，后续治疗选择匮乏，亟需开发新型、有效的治疗方案。
BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）作为CD28受体家族成员，是一种表达在B淋巴细胞、T淋巴细胞和树突状细胞亚群上的抑制性受体，其配体是肿瘤细胞或抑制性免疫细胞上表达的疱疹病毒侵入介质（HVEM）。BTLA与HVEM结合后相互作用，抑制T细胞功能。相关研究证据表明，阻断BTLA可以促进抗原特异性T细胞的应答，同时阻断PD-1可发挥协同作用。
Tifcemalimab（JS004/TAB004）是首个进入临床开发阶段的一种新型人源化抗BTLA特异性IgG4单克隆抗体。临床前研究表明，tifcemalimab单药即可阻断BTLA-HVEM相互作用，并与特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）具有协同抗肿瘤作用。
基于此，研究者开展了这项首次在人体评估tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗在R/R淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和初步有效性的I期临床研究（NCT04477772）。
研究设计
该研究是一项多中心、开放标签、剂量递增（‘3+3’设计）和队列扩展的I期临床研究，研究分为两个部分，即：tifcemalimab单药治疗（A部分）、tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗（B部分）。
A部分患者接受tifcemalimab单药治疗，按照1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg（IV，Q3W）进行剂量递增，之后选择3 mg/kg或200 mg（IV，Q3W）进行剂量扩展，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性等情况发生。
B部分患者接受tifcemalimab剂量递增（100 mg或200 mg）联合特瑞普利单抗（240 mg，IV，Q3W）治疗，之后按推荐剂量进行剂量扩展和适应症扩展，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性等情况发生。
主要终点是不良事件（AE）发生率，tifcemalimab单药或与特瑞普利单抗联合治疗的最大耐受剂量（MTD）、II期推荐剂量（RP2D）；次要终点包括临床疗效（ORR、疾病控制率[DCR]、缓解持续时间[DoR]，PFS和总生存期），药代动力学（PK）和药效学（PD）等。
研究结果
患者基线特征
自2020年7月至2023年1月，研究共入组71例R/R淋巴瘤患者，其中A部分25例（剂量递增9例，剂量扩展16例），B部分46例（剂量递增6例，剂量扩展14例，cHL适应症扩展26例）患者。截至2024年2月8日研究完成，中位生存随访时间为81.3周。
A部分患者中位年龄为45岁，96.0%的患者疾病分期为III期或IV期，中位既往治疗线数为4线，52.0%的患者曾接受过抗PD-(L)1治疗。
B部分患者中位年龄为36岁，82.6%的患者为III期或IV期，中位既往治疗线数为3线，41例（89.1%）患者曾接受抗PD-(L)1治疗。42例cHL患者的中位既往治疗线数为3.5线，其中41例接受过抗PD-(L)1治疗，34例（81.0%）为抗PD-(L)1难治性患者（定义为治疗期间或末次给药后3个月内疾病进展），21例患者至少接受过2线抗PD-(L)1治疗。
安全性和耐受性
71例至少接受一剂治疗的患者纳入安全性分析。A、B部分的中位治疗持续时间分别为15.9周和33.6周。
Tifcemalimab 1-10mg/kg剂量组均未观察到剂量限制性毒性（DLT）或死亡事件，MTD未达到。
总体耐受性良好，安全性可管理。Tifcemalimab单药组（A部分）、联合特瑞普利单抗组（B部分）的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为80.0% (20/25)和91.3% (42/46)，3-4级TRAE发生率分别为12.0%和32.6%。两组最常见的（发生率≥20%）TRAE均为贫血（分别为20.0%和23.9%）（表1）。值得一提的是，与同类抗PD-1单抗单药治疗相比，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗未增加不良事件的严重程度和发生率。A部分无患者发生≥3级免疫相关不良事件（irAE），B部分5例患者发生≥3级irAE。
表1. A部分和B部分发生率≥10%的TRAE
Tifcemalimab暴露量（Cmax、AUC0-21d）随剂量呈线性增加，tifcemalimab 3mg/kg与200mg剂量组的暴露量相似。Tifcemalimab 200mg联合特瑞普利单抗治疗组的PK参数与其单药200mg组相似，表明两药无代谢相互作用。综合安全性、PK/PD及疗效数据，确定tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗治疗的RP2D均为200mg。
抗肿瘤活性
A部分（N=25）观察到8例（8/24）患者的靶病灶缩小，其中1例部分缓解（PR）、6例疾病稳定（SD），ORR为 4.0%。中位PFS为1.9个月。
B部分（N=46）观察到37例（37/43）患者靶病灶缩小，ORR达37.0%，DCR达80.4%，包括1例完全缓解（CR）、16例PR和20例SD（图1）。估计的中位DoR为12.5个月（95%CI：6.1-25.1），中位PFS为13.1个月（95%CI：6.4-16.4），其中5例患者仍处于持续缓解中。
B部分的34例既往抗PD-(L)1治疗失败的患者接受RP2D治疗（tifcemalimab 200mg联合特瑞普利单抗治疗），82.4%（28/34）患者靶病灶缩小，ORR为35.3%，DCR达85.3%（12例PR，17例SD），估计的中位DoR和中位PFS分别为6.3个月和10.4个月；其中，29例抗PD-(L)1难治性cHL患者的ORR为31.0%，中位DoR和中位PFS分别为8.4个月和8.3个月。
图1. B部分患者靶病灶较基线的最佳变化百分比
生物标志物分析
接受tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗的cHL患者中，分别有20例患者接受了HVEM检测、17例患者接受了PD-L1检测。结果显示，绝大多数患者为HVEM或PD-L1表达阳性，HVEM和PD-L1阳性率分别为90%（18/20）和82%（14/17）。2例HVEM阴性的患者肿瘤无应答，提示HVEM阳性可能与更好的疗效相关（图2）。
图2. HVEM和PD-L1表达情况
HEVM膜染色评分与疗效(A)；PD-L1膜染色评分与疗效(B)
综上，该研究表明tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗在淋巴瘤患者中具有良好的安全性和耐受性。同时，tifcemalimab联合特瑞普利单抗在抗PD-(L)1经治的cHL患者中显示出有潜力的临床疗效，值得进一步开展大样本临床研究进行探索。目前，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗抗PD-(L1)单抗难治性cHL的III期临床研究正在顺利进行中（点击了解详情）。
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2025-06-15
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