近日，在美国芝加哥盛大召开的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，君实生物独立自主研发的重组人源化抗DKK1单克隆抗体JS015临床研究结果以重磅研究壁报（Late-Breaking Research Poster）的形式进行了首次公布（摘要编号：# LB212），这也是国内首个公布临床研究结果的抗DKK1单抗。
此次大会上报告的JS015数据来自于由中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授牵头开展的一项JS015联合疗法治疗胃肠道肿瘤的Ib/II期研究和两项由上海市东方医院高勇教授牵头开展的研究者发起研究（IIT）的汇总分析结果。结果显示，JS015联合疗法在晚期胃肠道肿瘤患者治疗中显示出令人鼓舞的初步疗效。JS015联合贝伐珠单抗和化疗二线治疗晚期结直肠癌（CRC）患者，客观缓解率（ORR）为31.6%，在既往一线未接受过贝伐珠单抗的二线CRC中，观察到ORR高达80%；在未接受过系统抗肿瘤治疗的一线CRC中，ORR为100%。JS015联合特瑞普利单抗和化疗一线治疗晚期胃癌（GC）患者，ORR为66.7%；以上数据提示JS015联合疗法在胃肠肿瘤值得进一步研究。
图. 研究壁报
研究背景和设计
Dickkopf-1（DKK1）是一种经典Wnt通路拮抗剂，也可以激活β-catenin非依赖的Wnt和PI3K/AKT信号通路，在肿瘤发生和转移中发挥复杂的作用。DKK1在胃肠道肿瘤等多种肿瘤类型中高表达，与更差的预后相关。抗DKK1单抗已在临床研究中探索用于胃肠道肿瘤的治疗，并显示出有潜力的抗肿瘤活性。JS015是一种高亲和力的DKK1中和抗体，能够有效阻断DKK1-LRP6相互作用。此外，临床前研究显示，JS015联合抗PD-1单抗或化疗具有协同抗肿瘤作用。
此次AACR大会首次公布了JS015联合标准疗法（SoC）用于胃肠道肿瘤患者的初步疗效和安全性，汇总分析了三项在中国开展的临床研究，分别为一项开放标签的Ib/II期临床研究JS015-002（NCT06139211）和两项IIT研究（ChiCTR2400091501 和ChiCTR2400088962）。主要纳入晚期CRC和HER2阴性GC患者，接受JS015（600mg静脉注射Q2W或Q3W）联合SoC治疗：
接受过氟尿嘧啶类化疗为基础的治疗后进展的CRC二线患者（2L-CRC）：接受JS015联合贝伐珠单抗+XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）/FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）治疗
CRC一线患者（1L-CRC）：接受JS015联合贝伐珠单抗+XELOX/FOLFIRI治疗
GC一线患者（1L-GC）：接受JS015联合特瑞普利单抗+XELOX 治疗
主要研究终点是II 期推荐剂量（RP2D）和研究者评估的ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性等。
研究结果
截至2025年3月19日，共入组43例2L-CRC患者，11例1L-CRC患者和24例1L-GC患者，中位年龄分别为59、56和63岁。72.1%的2L-CRC患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。三个人群的中位随访时间分别为3.8、2.8和1.7个月。
研究结果显示：
2L-CRC患者中，38例疗效可评估，ORR为31.6%（95% CI: 17.5%，48.7%）；DCR达94.7%（95% CI: 82.3%，99.4%）。值得注意的是，既往一线未接受过贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗 naïve）的患者（N=10）中，ORR达80%（95%CI：44.7%，97.5%），DCR为100%（95%CI：69.2%，100%）。（图1，表1）。
1L-CRC患者中，9例疗效可评估，ORR为100% (95% CI: 66.4%，100%)（图1，表1）。
图1. JS015联合SoC用于2L-CRC（图左）和1L-CRC（图右）的靶病灶径直总和较基线变化的最佳百分比
1L-GC患者中，15例疗效可评估，ORR为66.7%（95% CI: 38.4%，88.2%），DCR为93.3%（95% CI: 68.1%，99.8%）（表1）。
表1. JS015联合SoC用于胃肠道肿瘤的疗效结果
安全性方面，JS015联合疗法总体耐受性良好，未观察到新的安全性信号。JS015联合贝伐珠单抗和化疗治疗组中，治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为94.3%，≥3级TRAEs发生率为32.1%；JS015联合特瑞普利单抗和化疗治疗组中，TRAEs发生率为93.8%，≥3级TRAEs发生率为37.5%，1例（6.3%）GC患者发生免疫相关不良事件（irAEs）。无TRAE导致治疗终止或死亡事件发生。常见的TRAEs主要为血液学和胃肠道毒性，详见下表：
表2. 每种联合方案中发生率≥20%的TRAE
综上，JS015联合疗法在CRC和GC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效，同时耐受性良好，期待其作为一种新型靶向联合疗法，为晚期胃肠道肿瘤患者提供更多的治疗选择。
来源：2025 AACR官网
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10096
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2025-06-15
26页
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