T细胞是免疫系统的核心组成部分，分为αβ与γδ两大亚群。其中，αβ T细胞通过识别MHC分子提呈的多肽抗原来激活免疫应答，这一机制已成为现代免疫学的基石。1984年发现的γδ T细胞，因其对肿瘤和病原体的快速响应能力，被认为是连接固有免疫与适应性免疫的“桥梁”。以人体中最丰富的γδ T细胞亚群——Vγ9Vδ2 T细胞为例，它们通过感知靶细胞表面BTN3A1蛋白传递的胞内代谢产物“磷抗原”信号，实现对异常细胞的快速识别。

早期的“胞外结合假说”曾认为磷抗原结合于BTN3A1的胞外区域，但这一理论无法解释磷抗原来源于靶细胞内部的事实。2019年，清华大学张永辉团队通过高分辨率晶体结构在《Immunity》证实，磷抗原实则结合于BTN3A1的胞内B30.2结构域，并由此触发“由内而外”的信号传导。然而，γδ T细胞受体(γδ TCR)在生理环境中的高灵敏性与磷抗原–BTN3A1之间有限的结合强度之间存在明显反差。

为了解释这一现象，张永辉推测，可能存在BTN3A1的“免疫伙伴”。经过长期研究，团队最终鉴定出关键协同蛋白——BTN2A1。然而，澳大利亚的科学家们在此时率先在《Science》上报道了BTN2A1的胞外结构域与γδ TCR的直接结合，但该研究未能完全揭示γδ T细胞为何能够如此高效地监视肿瘤和病原体。

2023年，张永辉与郭瑞庭团队合作在《Nature》上报道，磷抗原如“分子胶水”一般，在靶细胞内部稳定连接BTN3A1与BTN2A1，促使其胞外结构域构象改变并暴露关键表位，从而共同激活γδ TCR。研究还发现BTN3A2等其他BTN家族成员亦参与该过程。

本次在《Immunity》发表最新研究完整揭示了这类γδ T细胞的识别机制：在靶细胞内部，BTN3A1与BTN2A1协同结合磷抗原，实现对胞内代谢变化的高效感知；在靶细胞表面，BTN3A2与BTN3A1形成异源二聚体，并与BTN2A1共同构建出“分子钳”结构——一侧钳住TCR的Vγ9链，另一侧结合Vδ2链的顶端区域，驱动TCR发生构象变化，最终实现高效激活。这一“钳状夹持”机制首次在结构层面统一了γδ T细胞的双重免疫特性：既通过胚系编码区域（germline-encoded）介导快速的固有免疫响应，又通过互补决定区（CDR3）介导特异性的适应性免疫识别。需要强调的是，研究团队还开发出高活性的BTN蛋白功能性抗体，这不仅有助于进一步阐明TCR识别机制，也为后期临床开发提供了重要工具。