近日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）联合华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队于2025年1月24日在Molecular Therapy杂志上发表题为“GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy”的论文，其中华东师范大学杜冰教授、秦居亮副研究员为本文的共同通讯作者；邦耀生物生产与CMC副总裁谭炳合博士、华东师范大学涂春田博士及熊昊博士为论文的共同第一作者。该篇论文报道研究团队发现了一种过表达GITRL的CAR-T细胞不仅可以直接增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还可以促进其在实体肿瘤微环境中的持久性，进一步提升了CAR-T对实体肿瘤的治疗效果，有望加速实现实体瘤CAR-T疗法的开发与应用。
Molecular Therapy发文
嵌合抗原T细胞疗法（CAR-T）已在治疗血液恶性肿瘤上取得了突破性进展，但在实体瘤的应用中由于受肿瘤免疫抑制微环境的影响，导致CAR-T细胞浸润少、持久性较低以及杀伤功能弱，使得传统CAR-T对实体瘤的临床治疗效果并不理想。已有研究表明，GITR（Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor, 又称肿瘤坏死因子超家族成员18）及其配体GITRL (TNFSFL18) 作为近些年发现的与T细胞功能调节密切相关的新型共刺激分子，与经典的4-1BB共刺激信号及其招募的TRAF分子具有独特而又高度互补的调节作用。GITR/GITRL信号不仅能够增强T细胞的存活及增殖、诱导Th9细胞的分化，还能抑制Treg细胞的活性。因此，GITR/GITRL信号独特的调控功能能够提升CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中治疗效果。
新型GITRL-PSMA-CAR-T细胞显著提升抗肿瘤效果
在此次研究中，邦耀生物携手华东师范大学科研团队首先在外周血来源的T细胞中加入GITRL蛋白进行处理，结果发现GITRL蛋白可以促进T细胞向Th9和Tcm分化，并减弱其向Treg细胞分化，提示在CAR-T细胞中引入GITRL信号有利于促进CAR-T细胞向抗肿瘤的表型分化从而提升CAR-T细胞的治疗效果。
为证实GITRL在过继性免疫细胞治疗中的优势，研究团队在传统二代4-1BB-CAR-T的基础上制备了过表达GITRL的靶向前列腺癌的PSMA-CAR-T细胞，发现与传统二代CAR-T相比，GITRL-PSMA-CAR-T细胞显著增强了T细胞激活及其对肿瘤细胞的杀伤能力；同时过表达GITRL不仅促进了CAR-T细胞的增殖、向Th9细胞的分化以及Tcm细胞的形成，还降低了Treg细胞的比例及T细胞耗竭的发生。
进一步，通过转录组分析发现过表达GITRL的CAR-T细胞中MYC和NF-κB信号显著激活，其主要通过TRAF6-NF-κB信号促进T细胞向Th9细胞亚群分化。最终在体内前列腺癌动物模型以及Re-Challenge实验中，过表达GITRL的CAR-T细胞能够显著延长荷瘤小鼠的生存期，并明显提升CAR-T细胞持久性，且未观察到明显的组织病变，提示过表达GITRL的CAR-T细胞在提升抗肿瘤效果的同时，具有较高的安全性。可以说，此次研究团队创新性地制备过表达GITRL的靶向前列腺癌的PSMA-CAR-T细胞，有望开发出新一代增强型CAR-T疗法，打破实体瘤治疗难题，开启实体瘤治疗新纪元。
刘明耀 教授
邦耀生物创始人&董事长
“此次GITRL-PSMA-CAR-T的突破性发现，标志着邦耀生物在实体瘤治疗领域又迈出了关键一步。我们基于技术创新，不仅解决了传统CAR-T细胞浸润难题，更有望通过开发的增强型CAR-T与异体通用CAR-T结合，实现降本增效，使治疗成本大大低于传统CAR-T疗法，可以真正让更多肿瘤患者受益，让增强型通用CAR-T早日造福人民健康。”
邦耀生物作为一家全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，自成立以来一直坚持技术平台的创新与应用，并已打造多个具有自主知识产权的关键技术平台。其中增强型T细胞平台（HyperTCell®）主要通过T细胞的基因改造来攻克实体瘤治疗的世界难题，其中HyperCART凭借独特的设计，增强CAR-T细胞在实体瘤中的浸润并提高记忆干性，将重塑抗肿瘤免疫微环境的增强型因子输送到肿瘤局部，改善了现有CAR-T在实体瘤治疗中浸润难、疗效差的困境。值得一提的是，除了增强型T细胞平台外，邦耀生物还打造了非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART）和通用型细胞平台（TyUCell®）等技术平台，其中基于TyUCell®开发的新一代UCAR-T产品不仅已获批国内IND，进入注册临床阶段，且其治疗自身免疫疾病的研究成果发表在顶级学术期刊Cell上，这也是世界首次在国际报道利用异体通用型CAR-T细胞治疗自免疾病的成功案例，备受关注。
未来，邦耀生物将不断加强技术开发，克服行业壁垒进行多管线战略布局和技术整合，力求解决基因和细胞治疗中遇到的核心问题和卡脖子的技术难题，从而为更多遗传疾病、肿瘤疾病（特别是实体肿瘤）及自身免疫疾病等患者带来福音。
邦耀实验室
为人类健康提供解决方案
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2025-06-15
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