铁死亡（Ferroptosis）是一种铁离子依赖的细胞死亡形式，由脂质过氧化物积累引发。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）通过减少脂质过氧化物蓄积，保护细胞免受氧化应激，在铁死亡的调节过程中发挥关键作用。然而，由于GPX4缺乏传统的药物结合位点，并依赖硒代半胱氨酸残基来发挥酶活性，开发高效特异的GPX4抑制剂仍面临挑战，很大程度限制了直接靶向GPX4进行临床应用的可行性。因此，以GPX4的调控机制为分子基础开发诱导铁死亡的新策略，有助于推动基于铁死亡治疗癌症的发展。

2024年12月31日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室王存研究组，在PNAS杂志在线发表题为 Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability 的研究。该研究利用基于流式分选的CRISPR-Cas9功能基因筛选平台，在全基因组水平系统解析了GPX4的分子调控图谱，发现黏膜相关淋巴瘤转运蛋白1（MALT1）是调控GPX4蛋白的关键分子。作为一种独特的类半胱氨酸蛋白酶，MALT1在精氨酸或赖氨酸残基后切割底物，进而促进蛋白质降解。结合蛋白质组学和CRISPR筛选的结果，研究者发现E3泛素连接酶RC3H1在MALT1介导的GPX4蛋白泛素化降解过程中发挥重要作用。在分子机制水平，MALT1通过水解切割RC3H1，抑制GPX4泛素化降解，从而维持其蛋白稳定；敲除MALT1可以上调RC3H1蛋白水平，促进GPX4蛋白的泛素化降解。

高通量化合物筛选和功能基因筛选等均发现MALT1抑制剂MI-2可诱导肝癌细胞发生铁死亡。运用MALT1抑制剂MI-2联合Sorafenib或Regorafenib，可通过同时靶向GPX4和SLC7A11，高效协同诱导肝癌细胞铁死亡。Sorafenib或Regorafenib已被批准用于多种癌症治疗，包括进展期肝癌、甲状腺癌、肾癌和结直肠癌等，因此这一联合用药策略具有重要的临床转化潜力。

GPX4的调控机理及靶向干预策略

上海市肿瘤研究所王存研究员、荷兰癌症研究所René Bernards院士、德国癌症研究中心孙崇研究员和上海市肿瘤研究所覃文新研究员为本文共同通讯作者。本文共同第一作者为王珺博士、廖龙助理研究员、苗北平博士和杨波博士。上海交通大学医学院金光植研究员和上海交通大学张江高等研究院张建明研究员为本研究提供了重要支持。