文章来自和元生物内容团队，转载请注明出处
INTRODUCTION
•
✦
✦
•
近日，和元生物收到来自瀛晟生物的感谢信，双方成功合作完成了抗癌菌项目的开发与申报，并获得了临床试验默示许可。活菌抗癌是一种不同于传统活病毒抗癌的新型溶瘤策略。我们借此机会回顾溶瘤活菌领域的发展历史与最新进展，希望与业内同仁广泛交流，共同推动行业发展，迎接新的机遇。
相关阅读
点击下方文字跳转
Track Overview
•
✦
✦
•
溶瘤活菌（Oncolytic Bacteria, OBs）和溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）是肿瘤免疫治疗领域中的两种重要治疗方法。它们通过不同的机制来攻击肿瘤细胞，同时激活或增强机体的免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。
▲ 图1 实体瘤治疗重要策略[1]
1
溶瘤活菌是一类能够特异性地在肿瘤内部繁殖并导致肿瘤细胞死亡的细菌，它们通过多种机制激活宿主的免疫系统。例如，沙门氏菌、李斯特菌等[2]，它们可以进入肿瘤细胞内部直接破坏肿瘤细胞，或者作为递送载体搭载药物或免疫刺激分子来发挥抗肿瘤作用。相比于溶瘤病毒，活菌抗癌赛道目前仅有1款产品上市，即卡介苗（BCG），它是一种减毒牛型结核分枝杆菌变异株，最初被设计为结核病疫苗，1990年被FDA批准用于治疗膀胱癌。至此，溶瘤活菌策略已成为实体瘤治疗中的一个重要治疗方式和发展方向。
▲ 图2 溶瘤活菌抗肿瘤原理示意图[2]
2
溶瘤病毒（OVs）是一类能够选择性地在肿瘤细胞内复制并导致肿瘤细胞死亡的病毒，同时它们还能激活机体的免疫系统。OVs可以分为天然病毒和基因工程改造的病毒[3]。例如，全球首个FDA批准的溶瘤病毒疗法T-VEC是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增强机体的抗肿瘤免疫应答。截止目前，全球已批准4款溶瘤病毒产品上市：2004年，Latima 公司开发的ECHO-7（ 商品名：Rigvir） 在拉脱维亚获得批准，用于治疗黑色素瘤；2005 年，上海三维生物公司开发的H101（商品名：安柯瑞）在中国获得批准，用于治疗鼻咽癌和头颈部癌；2015 年，Amgen 公司开发的T-VEC（ 商品名：Imlygic）在美国获得批准，用于治疗黑色素瘤，随后该产品在欧盟也获得批准；2022 年， 第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的G47Δ（商品名：Delytact）在日本获得批准，用于治疗恶性胶质瘤。
▲ 图3 溶瘤病毒抗肿瘤原理示意图[3]
Development History
•
✦
✦
•
溶瘤活菌治疗的概念可以追溯到19世纪末，美国外科医生William Coley，被誉为“肿瘤免疫治疗之父”，将热灭活链球菌和粘质沙雷氏菌（称为Coley毒素）注射到恶性肿瘤组织中，观察到了肿瘤的消退[4]。尽管在一些患者中显示出较好治疗效果，但由于个体差异性大和重复性差，限制了其作为常规疗法发展。进入20世纪，癌症治疗的主流转向放疗和化疗[5]，这两种疗法与传统手术一起，成为现代癌症治疗的经典三驾马车，细菌疗法短暂陷入了沉寂。
▲ 图4 现代肿瘤治疗发展史[5]
随着时间的推移，人们逐渐意识到化疗和放疗在临床应用中存在显著问题，例如副作用强烈以及难以根治肿瘤复发和转移。因此，新的治疗手段受到关注。以BCG卡介苗为例，早在1929年，Raymond Pearl在尸检报告中发现接种BCG卡介苗的人群癌症发生率较低，尽管当时无法解释这一现象。1959年，纪念斯隆-凯特琳研究所的研究首次在小鼠肿瘤模型中证明了BCG卡介苗具有抑制癌症的效果。到了1970年代，BCG卡介苗开始在临床上用于膀胱癌治疗，并取得了成功。1990年，BCG卡介苗（一种减毒的分枝杆菌）获得美国FDA批准用于膀胱癌治疗[6]，标志着细菌疗法在癌症治疗中的正式应用。进入21世纪，溶瘤活菌领域的研究数量持续上升[7]，已成为抗癌治疗的新兴热门领域。
▲ 图5 Pubmed检索溶瘤活菌关键词[7]
Advancements
•
✦
✦
•
细菌疗法已然是肿瘤治疗领域的重要发展方向之一，细菌因其肿瘤靶向性和生物相容性，可作为递送和生产抗肿瘤成分的理想递送载体。此外，活菌具有内在的免疫原性，有助于在肿瘤微环境中激活抗肿瘤免疫效应。虽然以细菌为基础的抗肿瘤治疗手段仍面临巨大挑战，但随着生物工程技术以及跨界学科发展，溶瘤活菌在安全性和有效性方面展示出极大的希望。前沿工程菌改造技术主要分为两大类：基于材料科学的工程化改造以及基于生物工程技术的改造[8]。
▲ 图6 溶瘤活菌工程化改造策略[8]
1
在设计基于细菌的药物递送系统时，确保系统的时空选择性以实现精准、安全和可控的递送至关重要。材料修饰策略特别适用于刺激响应系统，能够通过纳米材料调节细菌的运动性和药物释放。例如，光热疗法和光动力疗法利用光热剂和光敏剂在肿瘤内产生局部热效应或活性氧，从而提高治疗效果；磁驱工程菌利用外部磁场提高运输效率；而针对肿瘤微环境的材料响应，如pH敏感材料，能够应对肿瘤特有的酸性环境，这些策略共同推动了细菌药物递送系统的发展。
2
随着基因工程和合成生物学的发展，研究人员已将这些技术应用于工程菌的改造，旨在降低其免疫原性和毒力，并提升抗癌活性。例如，减毒策略通过敲除关键毒力基因降低细菌的致病性，同时保持抗肿瘤效果；增强靶向性策略通过基因工程优化细菌的肿瘤靶向能力；诱导表达系统使得细菌能够在肿瘤内按需释放治疗成分；表达治疗蛋白的策略则利用细菌作为药物生产工厂；转基因技术则通过将DNA或RNA导入靶细胞，进一步提高治疗效果。这些生物工程技术的应用正在不断推动工程菌在癌症治疗中的进步和应用。
▲ 表1 溶瘤细菌相关公司的管线布局及进展
Review and Forecast
•
✦
✦
•
目前，恶性肿瘤的治疗主要依赖手术、化疗、放疗和免疫治疗，而卡介苗（BCG）作为唯一获批用于癌症治疗的菌株，为细菌疗法的研发提供了重要标杆。随着工程溶瘤菌的临床评估和合成生物学的不断进步，细菌疗法显示出与传统治疗方法结合的巨大潜力。然而，这一领域仍面临挑战，如确保治疗安全性、制定个性化治疗方案和优化给药方式。尽管如此，活细菌制剂的研发前景广阔。通过更严格的研究和技术进步，细菌疗法有望在未来取得突破，带来新的治疗选择和希望，造福癌症患者，推动癌症治疗的进步。
Reference：
[1] Pierce, K.M.; Miklavcic, W.R.; Cook, K.P.; Hennen, M.S.; Bayles, K.W.; Hollingsworth, M.A.; Brooks, A.E.; Pullan, J.E.; Dailey, K.M. The Evolution and Future of Targeted Cancer Therapy: From Nanoparticles, Oncolytic Viruses, and Oncolytic Bacteria to the Treatment of Solid Tumors. Nanomaterials 2021, 11, 3018.
[2] Rui L, Zhenping C, Lu W, Xinyue W, Sisi L, Feng W, Yan P, Jinyao L. Multimodal oncolytic bacteria by coating with tumor cell derived nanoshells. http://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101537
[3] http://escovaccixcell.com/news/Oncolytic-Virus-Therapy-A-Promising-Approach-to-Immunotherapy/?cat=news&page=Oncolytic-Virus-Therapy-A-Promising-Approach-to-Immunotherapy
[4] Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clin Orthop Relat Res. 1991 Jan;(262):3-11. PMID: 1984929.
[5] Falzone L, Salomone S, Libra M. Evolution of Cancer Pharmacological Treatments at the Turn of the Third Millennium. Front Pharmacol. 2018 Nov 13;9:1300. doi: 10.3389/fphar.2018.01300IF: 4.4 Q1 . PMID: 30483135.
[6] Lobo N, Brooks NA, Zlotta AR, Cirillo JD, Boorjian S, Black PC, Meeks JJ, Bivalacqua TJ, Gontero P, Steinberg GD, McConkey D, Babjuk M, Alfred Witjes J, Kamat AM. 100 years of Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy: from cattle to COVID-19. Nat Rev Urol. 2021 Oct;18(10):611-622. doi: 10.1038/s41585-021-00481-1. Epub 2021 Jun 15. PMID: 34131332.
[7] http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=oncolytic+bacteria
[8] Minjia W, Xuejiao S, Xianglong L, Chuan M, Jing M, Leilei S. Engineered oncolytic bacteria for malignant solid tumor treatment. Interdisciplinary Medicine. 2024 Apr http://doi.org/10.1002/INMD.20240005
END
作者 | George
审核 | Lillian
转载及其他广告合作请联系：moyachy0724（微信）
// 免责声明
* 和元生物内容团队专注于介绍基因和细胞治疗领域研究进展，本文仅作信息交流之目的；
* 本文仅供医疗健康专业人士学习参考之用，个人需向医疗健康专业人士进行咨询，以获得个人医疗建议；
* 本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不构成任何投资意见和建议，请以官方/公司公告为准；
* 如有涉及版权问题，请及时与我们联系，我们将给予删除或下线处理。
和元生物（代码：688238）全面、大规模、高灵活性的基因治疗载体GMP生产平台，通过提供：①质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品；②溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品；③CAR-T、NK、干细胞等细胞治疗产品；④mRNA等核酸药物的技术研究、工艺开发和GMP生产服务，满足客户的Non-IND、IND、临床阶段、商业化阶段基因治疗载体制备需求，加快基因治疗药物的发现、药学研究、临床和商业化进程，推动基因治疗行业发展。以“赋能细胞基因治疗，共守生命健康”为使命，基于近5,000平方米的基因载体研发生产综合平台，以及77,000平方米的精准医疗产业基地，目前已累计服务330+基因与细胞治疗CDMO项目，协助客户获得中美等多国临床试验批件40个。和元生物将坚持以客户为中心、以提供专业服务为己任，打造国际领先的基因和细胞治疗CXO集团企业，推动基因治疗行业发展，造福人类健康！
2025-06-15
26页
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息
收藏
登录后参与评论