许多癫痫患者对药物的反应不佳，其中一些人接受了侵入性的手术，并受到不可逆转的神经缺损风险的限制。于是伦敦大学学院(UCL)神经学教授、医学博士Dimitri Michael Kullmann，多年来一直在寻找一种治疗神经发育和神经精神障碍(如癫痫)影响的神经元的方法。
现在，治疗癫痫的基因疗法可能已经找到了。最近发表在《科学》杂志上的一篇研究文章中，博士Yichen Qiu领导的团队提出了一种基因治疗策略，可以降低过度活跃的神经元的兴奋性，并在小鼠和人类迷你大脑的癫痫模型中进行了测试。基于AAV的基因疗法，通过利用生化信号来降低神经元的兴奋性，这些信号增加了对癫痫相关活动的反应，从而在不干扰正常行为的情况下产生持续的抗癫痫效果。这些结果表明，活性依赖基因疗法是一种有希望的按需细胞自主治疗脑回路疾病的方法。
工作原理
伦敦大学学院副教授Gabriele Ligani博士，提议使用直接早期基因(IEGs)的启动子来标记神经元。因此，伦敦大学学院的研究团队创建了一个结构，其中cFos启动子驱动工程钾通道(EKC)的表达，当过度表达时，降低神经元兴奋性和突触神经递质的释放。
所有行为实验的示意图
Kullmann说，使用IEGs的情况下，如果癫痫消失，转基因表达将下降到基线状态，然后回到基态，就好像神经元没有被修改过一样，这是一种减轻对大脑不可逆操纵的担忧的方法，但是对于参与癫痫发作的神经元，这种方法不知道是它们触发了癫痫发作，还是下游神经元传播了癫痫。
在视皮层注射AAV9 CaMKII-dsGFP和cfos-dsGFP，局部注射匹罗卡品诱导急性癫痫发作
最初的癫痫发作无法避免，实际是为了防止下一次癫痫发作。因为当癫痫发作时，这些IEGs启动的动态范围与神经元极其强烈的活动有关。IEGs会持续超过半小时，而典型的癫痫发作持续时间不到半小时。
伦敦大学学院的研究人员通过许多不同的、复杂的行为测试证明，这种方法是针对参与病理网络活动的神经元的，但也有时间限制，因为只有在神经元过度活跃时，转基因表达才会持续。在慢性癫痫模型中，基因疗法比先前报道的使用结构启动子或广泛使用的抗癫痫药物的方法，基因疗法抗癫痫的效果更好，并且对正常行为没有有害影响。
活性依赖性基因疗法示意图
未来与挑战
Yichen Qiu认为，虽然现在已经收集了一些非常好的数据，表明没有行为脱靶效应，但是从现在的情况来看，要使这种基因疗法进入临床，还有很长的路要走。与临床转化相关的另一个问题是交付。鉴于活性依赖基因疗法的组成部分是典型的哺乳动物遗传元素，包装在一种已经在临床中使用的耐受性良好的病毒载体中，因此有一个相对直接的途径进行首次人类研究。此外，Kullmann还提出了病毒载体如何到达正确的神经元。因为老鼠的大脑很小，只要注射一次，就能得到很好的覆盖。这对人类来说是一个挑战，但这并没有阻止人们使用类似的病毒载体来治疗其他神经系统疾病。越来越多的人知道如何让这些AAV进入人脑。这将是一次激动人心的旅程。
参考资料：
www.genengnews.com
www.science.org
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2025-06-15
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