放射配体疗法（RLT），是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的。放射性核素偶联药物 (RDC) 由四个主要部分构成，包括靶向定位元件（抗体、多肽或小分子）、连接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性同位素（radioisotope）。与非核素偶联药物相比，RDC在结构上的主要区别在于：1）定位元件上更多的使用多肽或小分子；2）RDC的偶联药物是放射性同位素，而大多放射性同位素为金属元素，因此需要螯合剂结构整合。

▲图1：RDC药物的结构

医用放射性同位素在诊断方面可以提供人体分子水平的血流、功能和代谢等信息，对尚未出现形态结构改变的病变进行早期诊断；在治疗方面，可以利用其放射性杀伤病变组织，实现微小病灶的精准清除，达到较好的治疗效果。一般医用同位素可以分为诊断和治疗两大类，常用的诊断用同位素有¹⁸F (氟-18)、⁹⁹mTc (锝-99m)、⁶⁸Ga (镓-68)等，常用的治疗用同位素则有¹⁷⁷Lu (镥-177)、¹³¹I (碘-131)、⁹⁰Y (钇-90)、²²⁵Ac(锕-225)、²¹²Pb (铅-212)等。随着时代以及技术的发展，近年来治疗性核素药物配合诊断性核素药物朝着诊疗一体化的方向进展。

▲图 2：常见的诊断&治疗用核素

从过往的核素药物发展历程看，随着影像设备商业化落地，推动诊断核素市场稳步上升，近些年，在蛋白质工程化、多肽技术、偶联平台等领域的突破，以及治疗用核药Lutathera及Pluvicto的获批，让靶向治疗性核药，尤其RDC药物走进药企及资本市场的眼帘，成为市场新的爆发点。

图 3：全球诊断及治疗核药市场规模

放射配体疗法（RLT）利用放射性素衰变中释放射线或粒子对细胞起到杀伤作用，其作用机制包括靶向定位，辐射杀伤，旁观者效应，抗血管生成，肿瘤免疫，微环境改变和穿透效应等，复合作用机制使其成为一种高效和全身的肿瘤治疗手段，能够将放射性核素释放的能量高度聚集在癌细胞直径的几倍范围内，从而最大限度地减少对周围正常组织的损害。

表2：根据放射性核素发射粒子不同，RDC药物在粒子能量、辐射范围、剂量等数值比较

1)靶向定位：靶向配体（如抗体、多肽或小分子）的特异性识别和结合能力，将放射性核素递送至肿瘤细胞或组织。

2)高能辐射对DNA的杀伤作用：通过其α粒子 (氦原子核辐射)、β粒子 (中子衰变产生的电子辐射) 或射线 (内层电子激发跃迁至外层产生的射线) 的照射作用实现治疗目的。放射性核素发射的粒子可以直接作用于肿瘤细胞的DNA，引起DNA单链或双链裂、碱基损伤和交联，从而诱导肿瘤细胞死亡。

3)旁观者效应：穿过肿瘤细胞时会使周围的水分子电离和激发，产生自由基物质。这些自由基可进一步损害肿瘤细胞的DNA和其他生物大分子，达到杀伤肿瘤的目的。这种效应不依赖于核素与DNA的直接相互作用。

4)抗血管生成作用：放射性核素释放的粒子也可作用于肿瘤血管内皮细胞，破坏其DNA并诱导凋亡，起到抗血管生成的作用。减少肿瘤血供可使肿瘤细胞远离氧及营养物质，从而抑制肿瘤生长。

5)肿瘤免疫激活作用：增强CTL细胞和NK细胞的活性，上调MHC-I和ICAM的表达，增加TNF-α和IFN-γ的分泌等机制，强化机体的免疫监视功能，从而加强对肿瘤的免疫清除作用。

6)肿瘤微环境改变：通过损伤肿瘤细胞和肿瘤微血管内皮细胞来改变肿瘤微环境，如减少营养物质的供应、增加髓外酸性、改变细胞因子的表达和分泌等，不利于肿瘤的生长发展。

7)穿透效应：放射性核素靶向药物通过核射线不仅杀伤肿瘤组织表层或浅层的肿瘤组织及细胞，同时利用核射线的穿透力杀伤实体瘤内部的肿瘤细胞。

目前放射配体疗法从核素放射性种类来说，可以分为：α放射性核素和β放射性核素。

表3：辐射射线的种类及代表核素

临床应用主要是β放射性核药（利用已获批药物Pluvicto和Lutathera中的放射性同位素Lu-177），过往研究和学术成果主要围绕β放射性药物，已趋于饱和。近年来，有关α放射性药物研究的发表文献近年逐渐增长，受到关注。

图4：不同放射性核素相关的科研论文发表数量统计

α辐射能量密度比β辐射高4,000倍，比细胞杀伤的功效高至少3至7倍，能在一到两个细胞的短距离内沉积大量肿瘤杀伤能量，因此生物效应更高，肿瘤杀伤作用更强。由于α粒子的这些性质，药企及核药公司陆续在α核素放射性疗法上布局，引领着治疗性核药市场的下一波增长。

表4：α核素介绍、核素来源及代表性核药介绍

放射配体疗法从化合物形式上来说，可以简单分为：放射性金属成盐/卤素共价化合物、抗体偶联核药、多肽/小分子偶联核药：

图5：放射配体疗法核药一览

成药形式简单，核药进入体内循环系统定向富集，例如：Xofigo主要依赖于Ra-223核素本身的物理及化学性质，富集到骨骼，用于减少骨转移病变引起的疼痛；Azedra 利用肿瘤细胞中的儿茶酚胺转运体(Norepinephrine Transporter，NET)，将药物化合物中儿茶酚胺类物质转运，而实现肿瘤细胞富集，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。

随着抗体技术的出现和发展，商业化的抗体靶向治疗性核药出现始于本世纪初，2002年和 2003年Zevalin^®（ibritumomab tiuxetan）和 Bexxar^®（iodine-131 tositumomab）分别被批准用于治疗淋巴瘤。这两种药物均基于鼠抗CD20单克隆抗体，用于治疗复发性或难治性（R/R）、低度或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，包括利妥昔单抗难治性滤泡性NHL患者。

图6：(a). Zevalin（替伊莫单抗），美国IDEC公司研制，2002年3月在美国首次上市；(b). Bexxar（托西莫单抗），由Corxia与葛兰素史克公司联合研制，2003年7月首次在美国上市。

两款药物在肿瘤患者中表现出不错的疗效，同时，药物副作用包括骨髓抑制、血液毒性等，对药物在临床应用造成一定阻碍。从药物机制上来讲，主要由于抗体在体内循环，半衰期较长，出现相关副作用；而最关键的，包括对生产专业知识的需求、临床科室推广等因素是真正限制了这两款药品的商业销售。Zevalin和Bexxar的销量在推出后的十多年一直很低，导致 Zevalin 的所有权多次发生变化，Bexxar 最终被退出市场。

2018年初 Lutathera（镥氧奥曲肽）获批上市，用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，2022年3月，Pluvicto(Lu-177 vipivotide tetraxetan)获批上市，用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA) 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。

Lutathera于2018年首次获得FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的成人患者，后于2024年再获FDA批准，将适应症人群扩展至12周岁以上的儿童患者。该药物此前进行的Netter-1 III期临床试验显示，Lutathera可以显著提高PFS和ORR，并暗示对OS有益（风险比HR 0.21; 95% CI: 0.13, 0.32; p<0.0001）。2024 ASCO上，诺华公布了NETTER-2期III期试验数据，显示Lutathera联合长效释放（LAR）奥曲肽用于一线治疗SSTR+、高分化2/3级晚期GEP-NETs患者，将疾病进展或死亡风险降低了72%。

图7：Lutathera Netter-1试验的PFS Kaplan-Meier曲线

Pluvicto最初是由美国Endocyte公司开发，2018年该公司被诺华制药收购，后由诺华接力完成了该产品的VISION 3期试验及上市申请。2022年3月，FDA批准Pluvicto上市用于治疗三线治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。2022年12月，EMA也批准了Pluvicto在欧洲上市。VISION 3期试验显示，与单用最佳标准治疗组相比，Pluvicto联合最佳标准治疗显著改善了进展性PSMA阳性mCRPC患者的总生存期(OS)，研究组之间的总生存期差异具有统计学意义（单侧p<0.001），死亡风险降低了38% (HR：0.62，95% CI：0.52, 0.74)。此外，VISION试验也显示了药物对无进展生存期和客观缓解率的改善：接受Pluvicto治疗的患者影像学无进展生存(rPFS) 或死亡风险降低60%，ORR为30% (对照组为2%)。

图8：Pluvicto VISION 3期试验的PFS Kaplan-Meier曲线

诺华布局的这两款药物在2023年总销售额突破15亿美元，尤其Pluvicto，在2024年前三季度突破10亿美元，诺华围绕着该款核药，布局多个适应症，有望进一步拓展市场。此外，诺华在中国的核药生产基地已于24年动工，进一步完善其在全球的供应链建设。在2024美国泌尿外科协会年会上，3期 PSMAfore临床试验显示此前尚未接受过紫杉烷类治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，Pluvicto可显著延长患者的影像学无进展生存期，且肿瘤完全消失的患者比例提高近8倍。

图9：诺华关于Lutathera及Pluvicto产品在适应症上布局

目前，海外治疗性核药公司围绕着PSMA及SSTR2靶点进行优化及适应症探索，其中RayzeBio、Fusion Pharma及Perspective Therapeutics均围绕着α放射性核素进行管线布局及临床摸索，具体临床信息及疗效结果如下：

▲表5：目前围绕α放射性核素进行管线布局及临床探索公司情况

2017年初，多伦多泌尿科医生Neil Fleshner博士将他的第一位前列腺癌患者送去接受实验性放射配体疗法，同年，Fleshner博士组建团队将该疗法带给更多病患，创立POINT Biopharma。公司在美国印第安纳州印第安纳波利斯运营着其放射性药物生产设施。2022年11月，公司与Lantheus就两款在研的放射性治疗候选药物PNT2002和PNT2003签署独家授权协议，首付款2.6亿美元，交易总价21.2亿美元，2023年10月，礼来以总价14亿美元收购POINT Biopharma。

▲图10：POINT Biopharma管线

RayzeBio于2020在美国成立，和PeptiDream达成战略合作,共同开发用作治疗剂的肽放射性同位素偶联物；和Nimble Therapeutics/48Hour Discovery开发基于肽的放射性药。2022年和艾博兹医药（Ablaze Pharmaceuticals）达成战略合作，授权其在大中华区开发GPC3靶向放射性药物。2023年，公司在NASDAQ上市，并于年底被BMS以41亿美元收购。

▲图11：RayzeBio展示其α核素偶联药物优势

随着获批核药的临床应用推广，已有研究机构或生物医药公司正在尝试核药与其他机制药物联用，目前比如与合成致死疗法、肿瘤免疫疗法联用等，以探索免疫响应机制，或寻求实现更好疗效。

表6：目前已经开展的数项核药联用药研究

图12：MNC对于核药收购、交易与商业化布局情况

目前合作方向围绕了新靶点拓展、α核素、以及便携式的核素发生器、及多肽成药性等方面进行。

根据近1年内全球范围α核素相关的收购案例（例如BMS 41 亿美元收购RayzeBio，AZ约20亿美元收购Fusion），α核药到临床前阶段时，标的公司的估值已超过10+亿美元。值得注意的是，这些公司在公开行业会议中介绍了其针对核素上游的持续供应、建厂计划以及稳定的生产、流通能力。当然，真实的临床及商业化批次核素供应及核药生产能力还有待验证，但足以证明药企在治疗性核药成药性各个板块上的重视程度。

根据多家市场研究机构的数据，2023年全球放射性核医药市场的规模约为126亿美元，市场2024-2030年的复合增速在7.1% - 10.6%之间。促进增长的主要因素包括：

a）随着老龄化的加深，癌症和心血管疾病的发病率逐年提高，这些疾病需要精确的诊断工具才能进行早期检测和治疗；

b）PET-CT和SPECT-CT扫描等核医学成像技术的发展和普及进一步刺激了对放射性药物的需求；

c）RDC技术的迭代以及基于α辐射的新放射性同位素的开发正在扩大这些药物的应用范围。

▲图13：主要RDC药物2023年销售额 (百万美元)

根据头豹研究院的调研数据，2017-2022年，中国放射性治疗行业市场规模由45.8亿元增加至77.3亿元，年复合增速为11%，2023年的市场规模预计为92亿元 (约占全球市场的10%)，得益于海外创新核药在中国的上市及本土核药公司的持续研发投入，中国的核药市场未来5年仍将保持2位数的高速增长。

▲图14：中国放射性治疗行业市场规模

随着核素偶联药物展现出肿瘤治疗的精准靶向、有效杀伤以及可控的安全性，伴随着海外公司被并购交易，国内掀起核药融资热点。根据动脉橙产业智库统计，国内共有69家投资机构布局，共完成了30笔融资，融资总额超过31.65亿人民币，其中2021-2022年，行业热度攀升，大量新兴核药企业获得融资，2022全年融资近9亿人民币，2023年，仅先通医药一家的总融资金额就超过11亿人民币。从投资轮次和频次来看，处于A轮阶段的企业最多，占比为31%。

国家颁布了多项支持核药产业上游的政策，包括：

与此同时，国内的核药产业链仍在不断完善及发展中

图15：国内的放射性配体疗法产业链

医用放射性核素主要来源于核反应堆制备，占到整体来源的90%以上。国内放射性核素原料依赖于进口，另一方面核素分离纯化技术有待技术突破，物流效率有待提高，医用同位素供应仍然处于受限的局面。国外放射性药物有核药房网络，承担生产、制备、配送服务，而国内放射性药物在运输、使用场所洁净度、辐射防护要求等标准化体系尚未形成全国性或行业规范的配送渠道，不利于国内放射性药物的生产流通。此外，临床场景下，专业人员（包括核药房配套人员及医护人员）少、部分产品渗透率低，未纳入医保，也进一步限制了治疗性核药在临床中推广。

截止到目前，42款放射性药物获NMPA批准上市，其中仅15款为治疗性药物用于治疗肿瘤，开发产品大多来自于国内核药龙头企业，包括：中国同辐（子公司：原子高科、君安药业等）、东诚药业（子公司：云克药业、安迪科、欣科医药等）、远大医药等，这几家公司在核工业积淀多年，建立了核能开发、生产、销售及服务于一体的产业链。

表7：目前国内已经上市的治疗性放射性配体药物

上表列出的国内上市治疗性核药主要为核粒子或成盐/共价化合物形式，开发及获批时间较早；同时，临床在研的管线为跟随现有药物靶点PSMA或SSTR，阶段均在临床早期，从临床开展的适应症来看，竞争较为激烈。

表8：国内代表放射性配体疗法开发企业

从行业生态及围绕着治性核药的上下游来看，全球核药产业链正在不断成熟，发展过程中仍存在一系列的问题及挑战，国内同样面临国外核药行业此前所面临的挑战，包括：

（1）核素来源方面，放射性同位素原材料供应主要依赖进口，且海外的核反应堆运营不稳定，加速器来源核素仍在早期研发扩产阶段，可能导致核素的供应出现瓶颈。有部分核工业产能较发达的地区（浙江海盐、四川夹江等）已率先发力解决核素产能“卡脖子”问题，预计未来几年核素的供应压力能有一定的缓解。

（2）生产方面，核药企业拿到生产许可、使用许可以及甲级环评批文的难度高；受核素半衰期短的限制，核药房建设在资金、周期和位置的限制多。

（3）研发方面，RDC的研发以fast-follow/me-too为主，同质化程度高，竞争激烈。核药赛道的CRO/CDMO目前处于起步阶段，一方面有米度、国通等先锋CXO企业在积极探索，另一方面很多核药初创企业在早研阶段只能自力更生搭建研发体系。

（4）核药的诊断/治疗普及率不高，中国核医学科室数量与渗透率与海外差距较大，肿瘤科室与核医学科诊疗路径划分不清晰。

与其他药物类型相似的是，治疗性核素药物需要通过临床试验展现出其安全、有效的治疗效果，相信随着蛋白质、多肽工程化改造的技术优化，治疗性核药的体内疗效能进一步提升，靶向核素药也存在与免疫肿瘤药物协同，同时，目前在临床前及临床初期尝试的α核素也能进一步提高肿瘤杀伤能力。

与其他药物类型不同的是，生产和供应链可以定义核医学，核素的稳定供应是围绕着核药开发、临床试验及商业化应用的限速步骤。核药开发公司也同时应该思考，如何在真实商业场景中进行学术推广，合理设置诊疗流程，使肿瘤科室与核医学科共同为病人提供最佳的治疗方案。