引言
炎症性肠病（IBD）是一种慢性和复发性炎症疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，严重影响IBD患者的生活质量。早期有效的治疗对于预防复发和并发症、全面改善IBD患者的健康状况至关重要。
目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。
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IBD的免疫学发病机制
IL-22和IL-6
IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。
IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。
IL-12/IL-23
由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。
IL-17
IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。
Il-10
IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。
IL-1β家族细胞因子
IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。
TNF和TNF样配体1A（TL1A）
TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。
TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。
免疫细胞迁移
免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。
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IL抑制剂
IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。
Brazikumab（MEDI2070）是另一种IL-23p19的人源IgG2单克隆抗体，已在一项针对中重度CD患者的2a期临床试验中进行了评估。结果显示，Brazikumab组在第8周和第24周分别观察到42.3%和23.1%的患者出现持续临床响应和临床缓解，而安慰剂组分别为23.1%和11.5%。报告的最常见AE是头痛和鼻咽炎。目前，一项名为INTREPID的2b/3期研究正在招募中。
Guselkumab是一种特异性抑制IL-23p19的人源IgG1单克隆抗体。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，低剂量和高剂量的Guselkumab的临床有效率分别为61.4%和60.7%，均显著高于安慰剂（p＜0.001）。Guselkumab和安慰剂的不良事件相似。
Mirikizumab这是一种抑制IL-23p19的人源化IgG4单克隆抗体。在两项针对中重度UC患者的3期临床试验（NCT03518086和NCT03524092）中，与安慰剂组相比，mirikizumab组获得临床缓解的患者比例明显更高（分别为24.2% vs 13.3%，p＜0.001和49.9% vs 25.1%，p＞0.001）。
IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。
IL-6参与双重信号传导途径：经典信号传导途径，其需要与免疫和肠道细胞上的膜结合IL-6受体（IL-6R）和gp130结合；以及反式信号转导途径，其中可溶性IL-6/IL-6 R复合物激活单独表达gp130的细胞。其中反式信号通路与慢性炎症有关，抗IL-6药物已显示出对炎症性疾病的潜在益处。
Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。
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TNF抑制剂
整合素抑制剂
近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。SP1R调节剂
鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。JAK抑制剂
近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。TL1AR抑制剂
TNFSF15，也称为TNF样配体1A（TL1A），由抗原呈递细胞分泌，并通过激活T细胞参与导致慢性炎症的促炎作用。TL1A在UC患者结肠粘膜中上调，其水平与疾病严重程度有关。此外，TL1A在CD患者的组织中也高表达，并与促纤维化和严重疾病有关。因此，TL1A抑制可能是炎症性疾病的治疗靶点。PDE抑制剂
环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）是催化cAMP和/或cGMP水解的一大类酶。尤其是PDE4在树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和T细胞中表达，被认为是炎症反应中的重要参与者。PDE4间接增强NF-κB的激活，促进促炎介质如TNF-a、IL-23、IL-17和IFN-γ的产生，并降低抗炎细胞因子如IL-10的表达。因此，PD4抑制剂可能通过在多个水平上发挥作用成为IBD的治疗靶点。TLR9激动剂
Toll样受体（TLRs）激活固有免疫保护宿主免受外部微生物入侵。TLR9是TLR家族的一员，被细菌或病毒来源的CpG-DNA激活。TLR9在结肠炎发病机制中的作用已在小鼠实验模型中进行了研究。有趣的是，与野生型对照相比，TLR9缺陷小鼠具有更严重的结肠炎表型。TLR9激动剂治疗后，结肠炎的严重程度显著降低。因此，TLR9激动剂可能在IBD治疗中发挥关键作用。miRNA调节剂
miRNA已被证明在不同的生物过程中作为基因表达的调节剂发挥着至关重要的作用，如免疫系统的发育以及先天和适应性免疫反应的调节。一些研究表明，miRNA可以调节肠上皮紧密连接通透性、肠IL-12/IL-23p40表达、Th-17细胞分化和炎症细胞运输，可能参与UC的发病机制。IP-10抑制剂
INF-γ诱导蛋白-10（IP-10），也称为CXCL10，是一种趋化因子，通过与趋化因子受体3（CXCR3）的相互作用在促炎途径的激活中发挥重要作用。BMS-936557是一种靶向IP-10的全人源单克隆抗体，在最近的一项针对中重度UC患者的2期临床研究中进行了评估。结果显示，BMS-936557总体安全且耐受性良好，但未达到主要和次要终点。后续分析表明，较高的BMS-936557浓度与增强的临床反应有关，需要进一步的剂量反应研究来评估抗体的疗效。结语
在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈。然而，挑战依然存在，因为并非所有研究都达到了其主要终点。对于大多数药物来说，设计良好、大规模、受控的3期临床试验仍然是必要的。参考资料：
1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.
2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.
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2025-06-08
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