根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫术（PLND）是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治疗方法。对于转移性MIBC患者，含铂化疗仍是首选治疗。然而，约50%的转移性MIBC患者因肾功能受损而不适合接受铂类辅助化疗。对于无法耐受铂类化疗的PD-L1表达阳性患者，推荐使用免疫治疗。因此，针对转移性MIBC患者的治疗策略正在发生重大转变，化免联合疗法及免疫维持治疗正在成为热点。陆军军医大学新桥医院泌尿外科中心郑霁教授、陈伟教授团队近期报告了一例转移性MIBC高龄患者在接受RC联合PLND后，进行了特瑞普利单抗联合化疗辅助治疗及特瑞普利单抗维持治疗，获得了超过一年的无疾病复发或转移生存，且安全性良好，同时患者保持了较好的肾功能。该病例发表于《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）期刊 [1]，展示了特瑞普利单抗联合疗法可能是转移性MIBC患者的一种极具希望的潜在治疗选择。同时，该案例提示PD-L1高表达，以及CDKN2A和TP53基因突变水平可能是预测免疫治疗疗效及患者预后的重要指标。
性别：男性
年龄：85岁
既往史：2型糖尿病；慢性支气管炎；肺气肿；10个月前曾在当地医院接受经尿道前列腺切除术（TURP），术后病理结果不详
现病史：患者因“持续6年10个月的尿频、尿急和尿痛，偶尔伴有血尿”，于2023年7月4日来院就诊
体格检查：未见明显异常。
影像学检查：尿路CT显示膀胱右侧壁增厚不均，存在软组织密度肿块，大小约5.5×5.2 cm，同时伴有盆腔淋巴结肿大。胸部X线及腹部超声未见明显异常。直肠指检触诊发现前列腺增大。
膀胱镜检查+组织活检：显示右侧壁肿块（大小约5.5×5.2 cm），基底宽广，表面出血。
病理诊断结合影像学、形态学和免疫组化染色结果显示局灶性高级别尿路上皮癌。
初步诊断为：膀胱癌（cT1G3NxM0）
【影像学资料】
图1-A, B: 治疗前的尿路CT显示膀胱右侧壁增厚不均，存在软组织密度肿块，大小约5.5×5.2cm，同时伴有盆腔淋巴结肿大。
【病理学资料】
图2-C：通过膀胱镜检查及病理诊断显示局灶性高级别尿路上皮癌。
与患者及家属充分沟通后，考虑到含铂化疗的副作用，患者强烈要求直接进行RC+PLND手术，并行回肠通道术以尿流改道。2023年7月21日，患者进行手术切除，但手术过程中发现患者肿瘤已侵及小肠、结肠和右侧盆壁，与患者授权亲属沟通后，决定行部分小肠切除术和输尿管造口术，同时为了降低手术风险及改善术后生活质量，未进行部分结肠切除。
术后病理结果显示，患者膀胱癌为高级别浸润性尿路上皮癌，伴鳞状化生，肿瘤侵及膀胱全层，并转移至小肠、右侧盆壁和盆腔淋巴结（2/10）。切缘均未发现肿瘤。
免疫组化与基因分析显示，PD-L1检测TPS为20%，综合阳性评分（CPS）为50%。下一代测序（NGS）结果显示CDKN2A基因错义突变（p.A68Rfs*52，突变水平46.12%）与TP53基因错义突变（p.V143A，突变水平25.13%）。
综上，最终诊断为：膀胱癌（pT4bN2M1b）
【术后病理&免疫组化资料】
图3-D：术后病理诊断显示膀胱癌形态符合高级别浸润性尿路上皮癌，并伴有鳞状化生，肿瘤浸润至膀胱全层，并出现血管内癌栓。
图4-A：苏木精-伊红染色显示膀胱癌组织形态。
图4-B：PD-L1免疫组化染色，显示肿瘤比例评分（TPS）为20%。
【肿瘤组织NGS结果】
特瑞普利单抗联合化疗用于术后辅助免疫治疗
自2023年9月4日至11月23日，患者接受了4个周期的化疗和免疫治疗。具体方案为：吉西他滨（1000 mg/m²，第1天和第8天，iv，每21天一次）联合顺铂（70 mg/m²，第2天，iv，每21天一次）以及特瑞普利单抗（240 mg，第1天，iv，每21天一次），作为免疫联合化疗辅助治疗。治疗期间，患者情况良好，肝肾功能正常。经过4周期的辅助治疗，患者结肠转移灶消失。
2023年10月23日的尿路增强CT显示盆壁和下腹部无异常强化，结肠转移灶消失，直肠壁无增厚，双肾及输尿管无积水；胸部CT仅显示双肺多发小实性结节（直径2-3毫米），无其他显著异常。化疗期间，患者的肝肾功能保持在正常范围内。
【影像学资料】
图E, F：2023年10月23日，尿路增强CT显示盆壁或下腹部无异常强化，直肠壁未见增厚或异常强化，双肾及输尿管无积水。
特瑞普利单抗维持治疗实现患者无进展生存
患者完成4个周期的化疗和免疫治疗后，自2023年12月起，开始接受特瑞普利单抗（240mg，iv，每21天一次）维持治疗。
2024年7月4日的尿路增强CT和胸部CT检查显示，与之前影像学检查相比，未见显著变化，患者未发生肿瘤复发或新发转移。
【影像学资料】
图G, H：2024年7月4日，尿路增强CT显示与前次检查相比影像学变化不明显。
综上，通过根治性手术、辅助化疗及免疫治疗的综合治疗，患者的膀胱癌病灶得到有效控制，结肠转移灶完全消失，并实现无病生存时间延长。整个治疗过程中，患者保持了良好的肾功能和生活质量，特瑞普利单抗联合化疗的疗效显著。
生物标志物预测免疫治疗疗效与患者预后
在MIBC和转移性膀胱癌的治疗中，生物标志物在预测免疫治疗疗效及指导个体化治疗中具有重要作用。本病例患者的NGS结果显示了CDKN2A和TP53的错义突变，结合PD-L1高表达（TPS 20%；CPS 50%），这些可能是预测免疫治疗疗效和患者预后的关键因素。
目前，MIBC的治疗仍面临诸多挑战。虽然铂类化疗被推荐为转移性MIBC患者一线标准方案，但患者总体生存获益有限，且约50%的患者因肾功能受损无法耐受化疗，导致治疗选择进一步受限。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为MIBC治疗带来了新的希望，但ICIs单药治疗的疗效有限，仅对部分患者有效，且治疗效果的生物标志物（如PD-L1表达）仍不完善。同时，MIBC患者病情复杂，异质性较高，个体化治疗的需求迫切，但临床实施具有一定的挑战性。此外，免疫治疗可能导致免疫介导的不良事件，需及时识别和干预以减少风险。这些问题凸显了开发创新治疗策略的重要性。
本案例展示了特瑞普利单抗联合化疗及免疫单药维持治疗在转移性MIBC患者中的显著疗效。患者在接受RC联合PLND手术后，通过特瑞普利单抗与吉西他滨、顺铂的辅助治疗，取得了明显的临床疗效，结肠转移灶完全消失，疾病得到有效缓解和控制。同时，PD-L1表达水平（TPS 20%）及CDKN2A和TP53基因突变的分子分析为精准治疗决策提供了关键支持，展现了个体化治疗的潜力。随后，患者接受了为期一年的特瑞普利单抗单药维持治疗进一步巩固疗效，显著延长了无病生存时间，患者生活质量保持良好且未观察到严重不良事件。该案例强调了多学科综合治疗的重要性，为MIBC的创新治疗提供了新的方向，为进一步优化MIBC的治疗策略提供了有力参考。
参考文献：
Ning W, Chang P, Zheng J and Chen W (2024) Toripalimab plus chemotherapy for metastatic muscle-invasive bladder cancer with a high tumor proportion score: a case report. Front. Immunol. 15:1485744. doi: 10.3389/fimmu.2024.1485744
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2025-06-15
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