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2024年11月14日，EXTENTORCH研究荣登JAMA Oncology。继EXTENTORCH研究（NCT04012606）在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中以LBA形式成功入选口头报告，今年6月特瑞普利单抗成功获批广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）适应证。近日，EXTENTORCH研究荣登国际权威期刊《JAMA Oncology》[影响因子（IF）=22.5]，彰显了特瑞普利单抗的非凡实力和国际认可。值此契机，特邀中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明院士解读EXTENTORCH研究，并分享自己在SCLC诊疗中的独到见解。
区别于更常见的非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC患者治疗难度更大且预后极差。请您为我们分享一下，我国SCLC患者的诊疗现状如何？
SCLC是一种极具侵袭性和致命性的神经内分泌肿瘤，具有生长速度快、恶性程度高、早期易出现广泛转移等特点，约70%的患者初诊已至广泛期。尽管SCLC发病率低于NSCLC，但仍占据了肺癌病例的15%，疾病负担不容小觑[1]。
在治疗方面，由于分化程度较低、倍增时间较短，SCLC对放化疗较为敏感，患者治疗策略以含铂化疗联合局部放疗为主，常见的化疗方案有依托泊苷+顺铂（EP）、依托泊苷+卡铂（EC）、伊立替康+顺铂（IP）、伊立替康+卡铂（IC）等。然而化疗初治缓解率虽较高，但极易发生复发和继发性耐药，且二线化疗的敏感性欠佳，患者仅依赖放化疗的生存预后并不理想。遗憾的是，与NSCLC相比，SCLC分子治疗的进展相对缓慢，除化疗外可供选择的治疗方案较为有限。长期以来，SCLC患者面临着严峻的生存困境，广泛期患者 2年生存（OS）率不足10%[2-3]。
随着分子医学的持续发展，学术界对肿瘤相关免疫反应及免疫逃逸机制的认识不断加深，新的免疫检查点抑制剂（ICIs）陆续问世。同时，大量研究已证实，免疫治疗联合化疗在SCLC中具有出色的治疗潜力，SCLC患者迎来了曙光。
精益求精，生物标志物分析进一步赋能精准免疫治疗新路径
在2023年ESMO年会上，EXTENTORCH研究数据重磅公布。近日，研究全文见刊《JAMA ONCOLOGY》，请您为我们详细解读EXTENTORCH研究数据？
EXTENTORCH研究（NCT04012606）是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、OS，次要终点包括盲法独立中心评估(BICR)的PFS、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、6个月和12个月的PFS率、1年和2年的OS率以及安全性。从研究设计的角度出发，EXTENTORCH研究预设PFS、OS双主要研究终点，对特瑞普利单抗联合化疗方案进行了更为全面的评估，其研究结果更为严谨可靠。
该研究共入组442例ES-SCLC患者，其中66%的患者PD-L1 TC＜1%，特瑞普利单抗组（n=223）和安慰剂组（n=219）基线特征分布均衡。在2023年ESMO年会上，EXTENTORCH研究公布了中位PFS、OS的结果，而本次登刊，该研究进一步更新了中位生存随访13.7个月（截至2023年4月20日）的相关数据，并就生物标志物进行了更为深入的探索。
最终PFS分析：经研究者评估，特瑞普利单抗组和安慰剂组中位PFS分别为5.8个月和5.6个月，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组1年PFS率提升近4倍（4.9% vs 18.1%），患者疾病进展或死亡风险降低达33.3%（HR=0.667；95%CI：0.539-0.824；P＜0.001）（图1）；PD-L1阳性和PD-L1阴性亚组的PFS HR（0.69 vs 0.58）相似。
最终OS分析：两组中位OS分别为14.6个月和13.3个月，特瑞普利单抗组1年OS率达63.1%，患者死亡风险较安慰剂组降低20.2%（HR=0.798；95%CI：0.648-0.982；P=0.0327）（图2）；PD-L1阳性和PD-L1阴性亚组的OS HR（0.621 vs 0.921）趋势一致。值得一提的是，该研究中安慰剂组69.4%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗，包括PD-1/L1抑制剂、TKI或细胞毒性药物，且安慰剂组有高达25.1%的患者后续选择了PD-1/L1抑制剂，而特瑞普利单抗组该比例仅为13.9%。无疑，安慰剂组后续的抗肿瘤治疗缩小了两组间OS的获益差距，但特瑞普利单抗组较安慰剂组仍取得了OS的显著改善。
进一步对意向治疗人群（ITT）进行OS敏感性分析发现，排除后续接受TKI的患者后，特瑞普利单抗联合化疗组和化疗组的中位OS分别为12.9个月 vs. 10.2个月（HR=0.647，P=0.0019）（图3），特瑞普利单抗组较安慰剂组生存期延长2.7个月；排除后续接受PD-1/L1抑制剂治疗的患者后，两组中位OS分别为14.6个月和11.5个月（HR=0.689；P=0.0015）（图3），特瑞普利单抗组较安慰剂组生存期延长达3.1个月，获益显著提升，这也表明特瑞普利单抗带来的OS获益具有更高潜力。
靶病灶疗效评估：根据BICR，特瑞普利单抗组ORR较安慰剂组提升9.5%（83.0% vs 73.5%），且DoR获益显著（4.4个月vs 4.2个月；HR=0.692；95%CI：0.538-0.889）。值得一提的是，在PD-L1阳性亚组中，特瑞普利单抗组和安慰剂组经研究者评估的ORR分别为95.0%和62.1%（P=0.0084），这意味着95.0%的患者从特瑞普利单抗联合化疗中获得肿瘤缓解，靶病灶缩小达30%以上，较单纯化疗组提升了32.9%。
特瑞普利单抗组和安慰剂组中位治疗持续时间相当，两组患者治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为99.5%和100%；特瑞普利单抗组免疫相关不良反应（irAE）的发生率为28.8%，其中≥3级irAEs的发生率仅为9.9%，两组最常见的irAEs为甲状腺功能减退、肺炎、甲状腺功能亢进等，总体耐受性良好，且未出现新的安全信号。
对300名患者进行了全外显子测序（WES），结果显示，无论患者肿瘤突变负荷（TMB）水平如何，其PFS和OS的获益均相似，提示TMB不是PFS或OS的预测标志物；整合素介导的局灶黏附复合物的基因组改变与特瑞普利单抗组PFS和OS的不良预后相关，提示黏着斑/整合素途径突变患者从免疫治疗中获益更少。
经MutSig2CV分析，在突变频率较高的基因中(q<0.1，突变频率≥5%)，KMT2D、COL4A4、CTNNA2和SCN4A突变与PFS和OS结果有显著相互作用。根据既往研究可知，KMT2D和COL4A4基因调节细胞粘附和PI3K-AKT信号通路，而CTNNA2突变可通过诱导趋化因子CXCL9来刺激免疫细胞中的基因表达，从而促进免疫激活微环境，SCN4A突变则抑制了Treg细胞的募集，从而提高了ICI治疗的疗效。EXTENTORCH研究的结果进一步验证这些发现，在特瑞普利单抗组中，野生型KMT2D/COL4A4患者相较KMT2D/COL4A4突变患者有更长的PFS（5.85个月vs 5.45个月；P=0.0004）和OS（16.23个月vs 13.09个月；P=0.004），安慰剂组中则表现出相反的获益趋势（图4）；而CTNNA2或SCN4A突变患者接受特瑞普利单抗治疗的PFS和OS分别长达14.98个月、22.23个月，相比野生型患者，PFS延长近10个月（P=0.009），OS获益超7个月（P=0.006）（图5）。
图4 EXTENTORCH研究生物标志物分析结果1
图5 EXTENTORCH研究生物标志物分析结果2
此外，肿瘤内异质性（ITH）低或携带HLA-A11+/HLA-B62-单倍型的患者，在特瑞普利单抗组中也表现出了较好的PFS和OS（图6、图7）。鉴于HLA-A11单倍型是东亚人群常见的基因型(约30%)，因此有必要进一步评估HLA-A11和HLA-B62在SCLC肿瘤新生抗原（neo-antigen）呈递中的作用。
图6 EXTENTORCH研究生物标志物分析结果3
图7 EXTENTORCH研究生物标志物分析结果4从以上分析不难看出，特瑞普利单抗治疗ES-SCLC具有良好的疗效和安全性，且生物标志物分析提示了该治疗策略的优势人群，为今后患者的精准分层提供了一定参考价值。正是得益于EXTENTORCH研究的积极结果，2024年6月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类方案用于ES-SCLC一线治疗的适应证。而此次该研究登上国际著名期刊，更是对特瑞普利单抗疗效和安全性的又一次肯定。对于患者而言，特瑞普利单抗带来全新的免疫治疗选择。
开疆拓宇，特瑞普利单抗以高质量循证医学证据，引领肺癌免疫治疗革新之路
特瑞普利单抗是中国首个自主研发上市的国产抗PD-1单抗，近年来，该药在肺癌肿瘤免疫治疗领域屡次取得出色成绩。请您谈谈特瑞普利单抗为肺癌领域治疗格局带来了哪些影响？
随着探索的持续深入，免疫联合化疗方案在SCLC领域不断取得突破。IMpower133研究是第一个免疫联合化疗治疗ES-SCLC取得阳性结果的III期研究，成功开启了SCLC一线免疫治疗的新时代，而EXTENTORCH研究则实现了PD-1抑制剂治疗ES-SCLC达预设双主要终点的里程碑式进展，有望重塑ES-SCLC的治疗格局。令人鼓舞的是，特瑞普利单抗的抗肿瘤能力并不局限于ES-SCLC，在局限期SCLC（LS-SCLC）的治疗中，特瑞普利单抗同样展现出了治疗前景。
Tifcemalimab是一种抗BTLA（肿瘤B/T淋巴细胞弱化因子）单克隆抗体，以山东省肿瘤医院为主中心的JUSTAR-001 III期研究（NCT06095583）评估了Tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于同步放化疗后未进展LS-SCLC巩固治疗的疗效和安全性。JUSTAR-001研究也是BTLA抑制剂的全球首个确证性研究，计划在中国、美国和欧洲等全球17个国家及地区的超180家研究中心开展，招募约756例受试者。截至2024年4月1日，中国（包括中国台湾）、美国、日本、格鲁吉亚、土耳其的监管机构均已批准该研究的开展，并且中国、美国、欧洲的首例受试者入组及首次给药已顺利完成。目前，该研究正在持续入组中。鉴于特瑞普利单抗在SCLC治疗中的出色表现，非常期待JUSTAR-001研究后续的研究结果，期待Tifcemalimab和特瑞普利单抗的联合方案能够重塑LS-SCLC治疗格局，为局限期患者带来全新的免疫治疗选择。
尤值一提的是，特瑞普利单抗在NSCLC的治疗中也取得了突破性进展，其两项关键的双盲、随机对照（RCT）研究以优异的结果及高级别的循证医学证据，登上了国际权威期刊。CHOICE-01研究（NCT03856411）[4]评估了特瑞普利单抗联合化疗在晚期NSCLC中的一线应用，该研究以高达41%的3年OS率，刷新了NSCLC一线免疫联合化疗的长生存记录。2023年，CHOICE-01研究登刊《临床肿瘤学杂志》[J Clin Oncol（IF）=42.1]，突显了该治疗策略在晚期NSCLC中的重要意义。另外，NEOTORCH研究（NCT04158440）评估了特瑞普利单抗联合化疗用于NSCLC的围术期治疗，并成功开创了全球首个“3+1+13”围术期治疗模式[5]。2024年，NEOTORCH研究全文获国际著名期刊《美国医学会杂志》[JAMA （IF）=63.1]发表，这也是全球首个登顶JAMA主刊的肺癌围术期免疫治疗研究。本次EXTENTORCH研究登上《JAMA oncology》，则再度彰显了特瑞普利单抗的稳健实力。
从NSCLC到SCLC，从广泛期到局限期，特瑞普利单抗凭借强大的抗肿瘤能力和良好的安全性，正在逐步完成肺癌治疗的全面布局。此外，以特瑞普利单抗为基石的联合治疗方案数次登上全球著名期刊，也展现了国际学术界对该药、该方案的高度认可，而回归到临床实践，高级别的循证医学证据也极大增强了医生及患者的用药信心。展望未来，在精准诊疗成为时代趋势的背景之下，生物标志物的重要性日益凸显，但SCLC的相关探索略显不足。因此，EXTENTORCH研究就生物标志物进行了详细分析，有助于加深我们对SCLC异质性的认识，并为未来的研究和临床实践提供了宝贵的信息。相信随着研究的持续深入，SCLC的精准诊疗将取得新的突破，患者的治疗获益也能得到进一步的提升。
中国工程院院士、医学博士、博士生导师
山东省人大常委会委员、教科文卫副主任
山东第一医科大学(省医学科学院)名誉校(院)长
中央保健联系专家
中国临床肿瘤学会（csco）理事长
中国抗癌协会副理事长
山东省抗癌协会理事长
山东省医学会肿瘤学分会主任委员
山东省院士专家联合会会长
山东省高层次人才促进会会长
中华肿瘤防治杂志等多家杂志主编或副主编
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特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。
截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗的上市申请用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦等国家和地区获得批准上市。此外，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已获准进入III期临床研究阶段，另有多项联合特瑞普利单抗的Ib/II临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。
Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员1。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体2。
BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤2。
Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。
【参考文献】
Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.
Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.
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2025-06-15
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