作为全球首个针对ES-SCLC一线治疗实现预设双主要研究终点阳性结果的PD-1抑制剂研究，EXTENTORCH研究的成功具有极其宝贵的价值。相较于非小细胞肺癌，小细胞肺癌由于其独特的分子机制及细胞间作用，更容易有早期播散的趋势，导致70%以上的患者在初诊时已发展为ES-SCLC^[6]。在既往以传统化疗为主要治疗手段的情况下，ES-SCLC患者的中位总生存期（mOS）约为10个月，2年生存率低于5%，5年生存率仅为2%^[7-8]。直到免疫治疗的出现，革新了ES-SCLC的治疗手段，开启了肺癌治疗新篇章。在其他PD-1抑制剂研究遭遇困境之时，EXTENTORCH研究顶住压力，率先取得预设双主要终点阳性结果，明确了PD-1抑制剂在ES-SCLC患者中的积极效果。除了其突破性的临床意义，EXTENTORCH研究还存在以下几个亮点。

从研究设计上来看，EXTENTORCH研究采用研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为双主要研究终点设计。对于Ⅲ期临床研究，特别是确证性的注册关键研究，整体α值仅为0.05（双侧）。采用双终点，意味着每个终点初始分配的α值会更小，因此各终点成功的难度相比单终点要更大。与国内外大部分临床研究通常只将OS设为主要终点相比，双主要终点设计能够更全面地评估免疫药物在ES-SCLC治疗中的效果，显著提升了统计学上的严谨性，并且增强了研究的证据等级。

EXTENTORCH研究最终的生存数据表现同样出色，两个关键终点——OS和PFS均显示出令人鼓舞的结果。在最终PFS分析（截至2022年2月28日）中，特瑞普利单抗联合化疗组mPFS达5.8个月，与单纯化疗组（5.6个月）相比，降低疾病进展/死亡风险33%（P<0.001），1年PFS率提升近4倍（图1）。同时，亚组分析结果显示，所有关键亚组均有一致性PFS获益，且无论患者PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合化疗对PFS的影响类似。

图1 PFS生存曲线

最终OS分析（截至2023年4月20日）中，尽管单纯化疗组中有59.4%的患者在后续接受了≥3线治疗且25.1%的患者接受了PD-(L)1抑制剂治疗，特瑞普利单抗联合化疗组的mOS依旧较单纯化疗组有显著改善（14.6个月 vs 13.3个月，P=0.03），降低死亡风险20.2%，并且1年OS率（63.1% vs 54.9%）更高（图2）。同PFS分析一样，特瑞普利单抗联合化疗在所有关键亚组中取得了一致性OS获益，且在PD-L1表达亚组中表现出类似的趋势。

图2 OS生存曲线及其亚组分析

此外，OS的敏感性分析表明，排除后续接受PD-(L)1抑制剂的患者后，特瑞普利单抗联合化疗组的mOS依旧较单纯化疗组有显著改善（14.6个月 vs 11.5个月，P=0.0015），降低死亡风险31.1%，差异具有统计学意义（表1）。敏感性分析确保了研究结果的全面性和可信度，证实了生存获益来源于特瑞普利单抗联合化疗。

表1 OS敏感性分析

回顾过往，特瑞普利单抗凭借其优异疗效，成功摘得了多个“首个”的桂冠。CHOICE-01研究是国内首个同时纳入晚期鳞癌和非鳞癌两种组织学类型的非小细胞肺癌患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究^[14]。NEOTORCH研究则是全球首个非小细胞肺癌围手术期免疫治疗达到无事件生存期（EFS）阳性的Ⅲ期研究^[15]。而EXTENTORCH研究是全球首个在ES-SCLC一线治疗预设OS和PFS双主要研究终点的Ⅲ期研究。在EXTENTORCH研究于2023 ESMO年会首次以口头报告形式发布了引人瞩目的初步研究成果后，基于其疗效、安全性双优的研究结果，特瑞普利单抗联合化疗方案后续在《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2024》与《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2024》中成为了优选方案（均为1A类证据）。而6月份在国内的获批，不仅意味着特瑞普利单抗经过严格审评和审批流程，被正式认定为安全、有效，并且符合质量标准的优质药物，还让中国ES-SCLC患者能够名正言顺地用上免疫联合疗法，为其提供了新的治疗选择。这些荣誉不仅彰显了特瑞普利单抗在肺癌领域的领先地位，也为其未来的发展奠定了坚实的基础。

目前，特瑞普利单抗在肺癌领域的临床研究已全面展开，形成了系统性、多层次的布局，致力于全方位地守护患者的健康与安全。在治疗方案的纵向延伸上，特瑞普利单抗从后线到一线，再到新辅助治疗阶段，不断向前突破。有两项正在开展的关键注册研究：（1）TREASURE研究（NCT03924050），旨在评估特瑞普利单抗联合标准化疗二线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效；（2）JS001sc-002-Ⅲ-NSCLC研究（CTR20241554），旨在比较特瑞普利单抗注射液（皮下注射用）和特瑞普利单抗注射液联合标准化疗一线治疗复发或转移性非鳞非小细胞肺癌的药代动学特征、疗效、安全性。

而在免疫治疗联合新型免疫检查点抑制剂、靶向治疗或其他新型疗法的横向拓展中，特瑞普利单抗同样遍地生花。在JUSTAR-001研究（NCT06095583）中，特瑞普利单抗联合tifcemalimab用于同步放化疗后未进展局限期小细胞肺癌患者的巩固治疗的疗效和安全性将被评估；而在NCT05000684研究中，特瑞普利单抗联合tifcemalimab则被用于治疗晚期肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌）。这项研究已成功入选2024年世界肺癌大会（WCLC）口头报告（编号：#MA17.08）。此外，还有2项研究入选了2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的壁报展示环节：一项将特瑞普利单抗联合靶向药物和化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者（编号：#1345P），另一项则将特瑞普利单抗联用自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法联合或不联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗（编号：#1322P）。

无论是在小细胞肺癌领域，还是在非小细胞肺癌领域，免疫治疗作为一项重大突破，已经为肺癌患者带来了新的希望。然而，为了最大化地提高患者的治疗效果和生存质量，仍需要对用药方案进行深入的优化和持续的探索。期待特瑞普利单抗能够再创佳绩，后续有更多研究结果发表于国际顶级期刊，引领中国原研药在国际舞台上大放光彩。