ADC药物的药代动力学研究
ADC药物的代谢过程包括抗体的降解、连接子的断裂以及细胞毒性药物的释放。这些过程受到多种因素的影响，如连接子的类型（可切割或不可切割）、抗体的靶点特异性以及细胞内的酶环境等。同时代谢的产物可能具有不同的活性和毒性，需要通过先进的分析技术进行检测和鉴定。因此，在临床前研发阶段，科研人员在构建ADC药物的药代动力学模型的过程中需要考虑多种因素，例如抗体的分布、药物的释放、细胞内的代谢过程等等因素，才能够为 ADC 药物的研究提供可靠的数据支持。美迪西云讲堂邀请美迪西药物代谢动力学部DMPK副主任万咪咪，为我们分享她在ADC 药代动力学研究的的经验和理解。
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ADC药物做体外代谢使用溶酶体体系时一般怎么设计条件，选择什么样的阳性/阴性对照药？
万咪咪：ADC药物的体外溶酶体实验中，合理的实验设计和选择合适的对照药是数据可靠性的关键。
实验条件的设计：一般37度，需确保孵育体系PH 5.0 条件，ADC溶液可能偏碱性，需实测混合后的PH：考虑多个时间点，比如0，1，4，8，24h；实验设计需注意毒素自身的稳定性问题。
一般选择已明确溶酶体代谢机制的ADC，比如Brentuximab vedotin，验证体系代谢功能正常；
阴性对照: 灭活酶对照以确认代谢的酶依赖性, 缓冲液对照确认ADC在缓冲液的稳定性
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可以介绍一下ADC生物分析中LC-MS与配体结合分析（LBA）的互补性？
万咪咪： 在ADC的生物分析中，液相色谱-质谱（LC-MS）与配体结合分析（LBA）存在显著互补性。
LBA作为主流方法，用于总抗体和ADC的定量分析，LCMS主要用于小分子毒素的检测。
但是在药物发现和早期开发阶段，在LBA关键试剂有限的情况下，可以基于亲和捕获LC-MS建立总抗体和结合型药物的定量分析方法。当然杂交LBA-LCMS方法还可以提供ADC的体内生物转化信息，同时可以在一次的液相色谱-质谱分析总同时分析多种分析物。
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ADC 药物生物分析的主要关注点有哪些？
万咪咪： ADC的生物分析首先需要关注ADC的异质性问题，ADC实际为混合物，体内随时间的推移，体内是动态变化的。
在ADC研发过程中，需要尽早的通过体内外实验确认小分子毒素的释放形式，这将决定整个后续的分析策略。
ADC的生物分析一般会从多个角度考察体内过程：包括总抗体，ADC, 小分子毒素，免疫原性分析。鉴于不同 ADC 对不同形式的 ELISA 方法敏感度不一样，在方法开发阶段，需仔细评估。
无论您是制药行业的资深专家，还是对前沿医学技术充满好奇的新晋学习者，美迪西云讲堂都将为您敞开一扇通往药物研发未来的大门。如果您有想要了解的热门主题或者对临床前研究的服务感兴趣想在云讲堂听到详细的介绍，欢迎留言或者提问。
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2025-06-15
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