自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。抗体药物市场规模在2023年达到2300多亿美元，年增长率约15%。截至2024年年底，FDA累计批准的抗体类药物已超过150款，其中有55种全人源单抗，占全部单抗药物的34%。全人源单抗具备高特异性、高亲和力及高安全性的显著优势，将成为临床使用的理想抗体。噬菌体展示技术是全人抗体开发的重要途径，市场上人源噬菌体展示抗体库普遍存在供体少、库容低、多样性低、亲和力低、成药性低等问题，为获得数量更多，质量更优的候选抗体，三优生物成功搭建了智能超万亿全人抗体库发现平台（ST-FHAL，Super-trillion Fully Human Ab Library），针对任一靶点所获抗体亲和力、序列特异性、类别丰富度等指标均居国际遥遥领先水平。

三优万亿全人抗体库包括万亿全人抗体库、万亿全人半合成抗体库和万亿全人共轻抗体库三大文库，总库容为3.28万亿。万亿全人抗体库是从全人B细胞中获取重链和轻链基因，并随机组装成Fab，继而将这些抗体片段克隆到噬菌粒载体进行表达展示。万亿全人抗体库源自天然，成药性良好，先导分子中位数：300+。万亿全人半合成抗体库是在万亿全人抗体库的基础上，在体外模拟V(D)J重排的过程，将CDR3随机序列与人胚系可变区基因（含CDR1和CDR2）进行重组，以此来构建的抗体库。万亿全人半合成抗体库，经重排后的抗体库，辅以工程设计，多样性高，先导分子中位数：300+。万亿全人共轻抗体库是由2条成药性较好的轻链序列和具有高度多样性的人源抗体重链序列重组构建的Fab抗体文库，可一步产生共同轻链抗体，先导分子中位数：300+。

三优超万亿全人抗体库的重链种系基因（Germline）的分布特性如图2所示，IGHV1和IGHV3合计占抗体库总比例的86.9%。选取已推进到临床Ⅲ期或上市抗体药重链种系基因的分布进行比较，结果显示两种重链Germline分布特性高度相似。

▲ 图2. 重链种系分布频率比较

2) 特性二：抗体多样性高

▲ 图3. CDR-H3长度分布规律

3) 特性三：库容大，先导抗体数量多

▲ 图4. 三优超万亿全人抗体库筛选binders数量统计

4) 特性四：全面成药性分析

5) 特性五：先导抗体亲和力高

6) 特性六：融合了多样化的筛选技术，速度快

7) 特性七：高通量筛选

三优生物创新性地将“噬菌体展示抗体库技术”与“哺乳动物细胞蛋白表达系统”深度融合，构建了一个高度自动化、高通量且精准的一站式筛选平台。经过三年的持续优化，三优生物成功建立了全自动化的实验体系，基于固相与液相相结合的一站式高通量自动化筛选技术，大幅缩短了筛选周期，显著提升了筛选效率，仅仅21天就可以完成文库筛选及真核表达初步验证，还显著提高了筛选通量和整体效率，为药物研发提供了强有力的技术支持。

8) 特性八：积累了丰富的经验及案例，稳定，可靠

截止目前，三优生物已完成200+靶标的全人抗体库筛选，从三优超万亿全人抗体库筛出的先导分子可达数百。同时，三优生物成功推动了上百个PCC项目，其中多个项目进入临床阶段，这一进展充分证明了STAL平台在开发多种主流药物分子方面的强大能力，涵盖单抗药物、双抗药物、多抗药物、ADC药物、AOC药物、抗体与核素偶联药物、PDC药物以及CAR-T免疫细胞疗法等。

▼ 表2. 相关案例统计

  代表案例  

▶ 1、抗CD100全人抗体背景

CD100属于Semaphorin家族，为单次跨膜的I型膜蛋白，以可溶和膜结合两种形式存在，参与调节轴突导向及体内免疫功能和内环境稳定，CD100在多种组织均有表达，且在多种肿瘤类型中表达上调，包括头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等。CD100与Plexin B1的结合介导免疫抑制微环境。

目前全球共有3个抗CD100的成药型抗体在研，1个已经进入临床II期，其中临床推进最快的为Pepinemab，为靶向CD100的单克隆抗体，适应症为实体瘤，头颈部鳞状细胞癌，多发性硬化等。

抗CD100抗体阻断CD100与PlexinB1结合，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，包括抑制MDSC的招募，促进M2型巨噬细胞向M1型极化，促进T细胞活化和招募，从而杀伤肿瘤细胞。

▲ 图7. 靶向CD100的联合治疗机制

▶ 2、抗体发现技术路线

为了产生CD100的抗体，我们在三优超万亿全人抗体库中通过2-3轮海选和真核细胞表达验证，筛选到多个能够特异性识别CD100，且具有人、鼠和猴交叉活性的候选抗体，具体的筛选流程见图8。

▲ 图8. 抗CD100抗体发现流程

▶ 3、CD100抗体关键结果

3.1、细胞水平的结合、阻断分析

全人源候选分子在细胞水平进行结合、阻断和激活实验，图9展示了采用FACS分析抗体与细胞表面蛋白结合活性的数据，图10展示了基于FACS分析抗体对受体配体结合阻断的结果。优选分子B亲和、阻断、种属交叉活性均显著优于Bench marker（Pepinemab），A亲和、阻断、种属交叉活性与Bench marker（Pepinemab）相当。

▲ 图9. FACS亲和活性验证

▲ 图10. FACS阻断活性验证

3.2、体外药效验证

MDSC细胞的增殖可以促进肿瘤免疫逃逸，抗CD100抗体可以抑制MDSC细胞的增殖，从而抑制肿瘤免疫逃逸。全人源候选分子抑制MDSC细胞增殖结果在如11所示，A抑制MDSC细胞增殖效果显著优于Bench marker。

▲ 图11. MDSC细胞增殖抑制实验结果

3.3、体内药效验证

全人源候选分子A在Nude小鼠CDX模型的体内抗肿瘤药效验证结果如图12所示。分PBS对照组和治疗组，每周给药两次，连续给药四周。结果显示：候选抗体A与PD-L1单抗（P18）联用的抑瘤效果显著优于对照抗体与PD-L1单抗联用。

▲ 图12. 肿瘤生长抑制实验结果