6月16日，艾伯维（AbbVie）宣布其BCL2抑制剂维奈克拉（venetoclax）联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HRMDS）的全球III期VERONA试验未达到总生存期（OS）主要终点。

数据显示，联合治疗组的死亡风险比（HR）为0.908（分层logrank检验，p=0.3772），未显示出统计学显著性的生存获益。但此前Ib期研究曾显示联合方案的中位OS达2627.5个月，完全缓解率（CR）高达42%。

一、为何业界曾寄予厚望？

HRMDS是一组恶性造血干细胞克隆性疾病，患者中位生存期仅约18个月，约1/3会进展为急性髓系白血病（AML）。传统治疗方案以低甲基化药物（如阿扎胞苷）为主，但单药CR率仅15%20%，且多数患者最终耐药。维奈克拉的出现曾被视为破局希望：其通过抑制BCL2蛋白重启癌细胞凋亡通路，已在AML治疗中成功联合阿扎胞苷，将中位OS从9.6个月提升至14.7个月。

早期Ib期数据更添信心：缓解率突破，78例初治HRMDS患者中，维奈克拉（400mg/天×14天）联合阿扎胞苷的CR率达42%，骨髓完全缓解率（mCR）35%，总缓解率（ORR）77%；生存获益方面，中位OS达2627.5个月，2年生存率51.3%；另外65%依赖输血的患者治疗后实现脱离。

基于此，FDA于2024年授予该方案“突破性疗法”资格，艾伯维迅速启动III期VERONA试验，计划在全球220个中心招募500例患者，旨在验证生存优势。

1.III期折戟

VERONA试验设计严谨，患者1：1随机接受维奈克拉+阿扎胞苷或安慰剂+阿扎胞苷，主要终点OS，次要终点包括修正总体缓解率（mOR）和CR。然而最终结果显示：

生存差异未达显著性：HR=0.908（p=0.3772），意味着联合组死亡风险仅降低9.2%，远低于统计学显著阈值（通常需HR≤0.8且p<0.05）；

缓解率与生存分离：尽管次要终点（如mOR、CR）数据尚未公布，但OS未改善暗示早期高缓解率未能转化为长期生存；

安全性无虞但疗效不足：未发现新的安全信号，但血液学毒性（如中性粒细胞减少51%、发热性中性粒细胞减少42%）可能影响治疗持续性。

这一反差暴露出关键矛盾，Ib期单臂试验中27.5个月的OS优势，在III期对照环境下未能重现，推测可能原因有三：

其一，患者异质性对疗效的显著影响。MDS的分子分型高度复杂，携带TP53、IDH或SF3B1突变等亚群的临床特征差异显著，例如IDH抑制剂艾伏尼布在IDH突变患者中完全缓解率达21%，但非突变患者则无显著获益。Ib期试验可能因患者筛选标准严格而富集了特定获益亚群，而III期试验的广谱入组策略稀释了整体疗效。

其二，治疗耐受性差异对疗效的削弱作用。MDS患者中位年龄达70岁，老年群体对维奈克拉等药物的骨髓抑制副作用更敏感，临床实践中常需调整剂量或中断治疗，导致实际暴露剂量不足，进而影响疗效。

其三，后续治疗手段的混杂效应。异基因造血干细胞移植（alloHCT）作为唯一治愈手段，在Ib期研究中62%的缓解患者成功桥接移植，可能人为抬升生存数据，而III期试验未限制移植后分析，导致两组后续治疗干预程度不一致。

2.从VERONA失败看MDS研发困局

对艾伯维而言，此次失败虽不影响维奈克拉已获批的急性髓系白血病（AML）等适应症，但错失MDS市场仍构成重大战略损失。该公司与罗氏联合推进的维奈克拉在多类血液肿瘤中的临床布局，或将因此重新评估入组标准或联合方案。

临床实践层面，此次结果直接冲击现有治疗策略。阿扎胞苷单药仍作为不适合移植患者的一线标准方案，但耐药后优化方案亟待突破；IDH突变患者可优先选择2023年获FDA批准的艾伏尼布，而TP53突变患者需探索新型靶向药物；移植桥接策略的定位受到质疑，维奈克拉联合方案作为移植前“减瘤”手段的价值可能被重新评估。

二、破局之路在何方？

VERONA的失败揭示了MDS药物开发的共性挑战，但也指明潜在方向：

强化分子分型指导下的个体化治疗。HR-MDS的分子图谱日益清晰，包括TP53、SF3B1、RUNX1等高频突变。未来研究需锚定特定亚群：例如BCL-2高表达患者是否对维奈克拉更敏感？TP53突变患者是否需要联合p53通路激活剂？这要求临床试验设计从“一刀切”转向基于生物标志物的伞式或篮式研究。

重新定义临床终点。OS虽是金标准，但HR-MDS患者常因高龄和并发症死亡，可能掩盖药物真实抗肿瘤效果。替代终点如无白血病生存期（LFS）、输血依赖改善、患者报告结局（PROs）等，或能更灵敏反映临床获益。VERONA的次要终点包括修正总体缓解率（mOR）和完全缓解率（CR），若这些指标显著改善，可能提示药物具有控制疾病生物学进程的潜力。

探索全新机制药物组合。BCL-2抑制并非唯一路径。IDH抑制剂在IDH突变MDS中展现高缓解率（IDIOME研究中63.6%患者达血液学反应）；同时，靶向CD47、抗凋亡蛋白MCL-1等新机制药物正进入临床。

维奈克拉在VERONA试验中的失利，是MDS疾病异质性与“一刀切”治疗模式冲突的缩影。艾伯维“未达到主要终点”，MDS征程尚未终结，锁定获益亚群、优化联合策略，仍可能让凋亡通路抑制剂找到新的立足之地。

参考信息：

[1]AbbVie.VenclextaPhaseIIIVERONATrialinTreatmentNaïveHighRiskMyelodysplasticSyndromesDidNotMeetPrimaryEndpointofOverallSurvival.PressRelease.2025.

[2]GarciaManeroG,etal.PhaseIbStudyofVenetoclaxCombinedwithAzacitidineinTreatmentNaïvePatientswithHigherRiskMyelodysplasticSyndromes.Blood.2021;138(Suppl1):244.

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