以下文章来源于：菊博士，作者：争争

一、CAR-T疗法：抗癌战场上的先锋与困境

       CAR-T疗法，全称为嵌合抗原受体T细胞疗法，在抗癌领域可是个“明星选手”。它就像给免疫细胞 T 细胞装上了精确制导的“导航仪”，让T细胞能精准识别并攻击癌细胞，在血液恶性肿瘤治疗方面成绩斐然。像治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤时，一些CAR-T产品成功让不少患者病情缓解，给他们带来了生的希望。

      但这位“选手”也有自己的“短板”。在血液肿瘤治疗中，会碰到抗原逃逸这个大麻烦，癌细胞像狡猾的“逃犯”，通过下调或丢失目标抗原，躲开CAR-T细胞的追捕，导致病情复发。而且CAR-T细胞在患者体内持久性差，时间一长就“没了力气”，治疗效果大打折扣，还容易产生耐药性，多次治疗后效果越来越不理想。另外，它的副作用也不容小觑，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征等，可能会给患者身体带来额外负担，治疗成本更是高得让很多家庭难以承受。

      到了实体瘤治疗战场，CAR-T疗法的挑战就更大了。合适的抗原不好找，很多看似能用的抗原在正常组织也有表达，CAR-T细胞攻击癌细胞时，容易“误伤到友军”，产生“on-target/off-tumor” 毒性。实体瘤的肿瘤微环境就像一个“坚固堡垒”，里面有免疫抑制细胞和各种不利于CAR-T细胞发挥作用的因素，阻碍CAR-T细胞的浸润和活性，让治疗效果很不理想。

二、in vivo CAR-T疗法：突破困境的新希望

     面对传统CAR-T疗法的重重困境，in vivo CAR-T疗法闪亮登场。它不走传统“体外制造”的老路，另辟蹊径，利用病毒或非病毒的方式，直接在患者体内对T细胞进行改造，让T细胞就地变身“抗癌战士”。

      这其中，mRNA和脂质纳米颗粒（LNP）技术立下了汗马功劳。mRNA就像一个“编程大师”，能精确设计多抗原序列。在实体瘤治疗中，癌细胞的抗原五花八门，mRNA可以针对这种抗原异质性，设计出包含多种抗原信息的“程序”，让 CAR-T细胞能识别多种癌细胞，大大降低癌细胞免疫逃逸的几率。而且mRNA的“工作模式”很特别，它在体内是“临时工”，只会短暂发挥作用，这样就能减少像“on-target/off-tumor”毒性、细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征等严重不良反应，安全性更高，还能根据患者的具体情况灵活调整治疗方案。

      LNP则是mRNA的“最佳运输官”，把mRNA安全、高效地送到T细胞中。它不仅能提高T细胞的遗传修饰效率，让更多T细胞成功变身“抗癌特种兵”，还能调节免疫反应。通过巧妙设计，LNP可以激活免疫系统，让肿瘤特异性的CD8+ T 细胞大量浸润到肿瘤组织中，增强对癌细胞的杀伤力，同时还能让CAR-T细胞在肿瘤微环境中存活更久，持续发挥抗癌作用。

三、in vivo CAR-T疗法进展：科研成果初显锋芒

      近年来，in vivo CAR-T疗法在科研领域取得了不少令人振奋的成果。一些研究用LNP将编码CAR的mRNA递送到T细胞中，成功在体内制造出CAR-T细胞。比如有研究针对心脏成纤维细胞进行治疗，不仅实现了肿瘤清除，还改善了心脏功能；还有研究在白血病和前列腺癌的动物模型中，让CAR-T细胞成功在体内 “上岗”，有效抑制了肿瘤生长。

      还有像Circular RNA（oRNA）-LNPs 这样的新技术也在不断涌现。它利用环形 RNA比线性RNA更稳定的特点，通过免疫靶向的LNP将oRNA精准送到T细胞和其他免疫细胞中，在白血病的人源化小鼠模型里，实现了剂量依赖性的肿瘤消退，展现出强大的抗癌潜力。

四、对现有工作的指导意义：为抗癌研究照亮方向

       In vivo CAR-T疗法的这些进展，给癌症治疗相关的科研工作和临床实践带来了很多宝贵启示。对于科研人员来说，这激励着他们进一步深入研究 mRNA 的修饰奥秘。比如探索各种甲基化和非甲基化修饰，像 N1 -甲基假尿苷、N6 -甲基腺苷、2'-O-甲基化等，如何更好地优化mRNA的性能，让它在提高稳定性、增强翻译效率的同时，精准调控免疫反应，并且避免可能出现的翻译错误。还可以研究如何设计出更个性化的mRNA序列，针对不同患者的肿瘤特点，定制专属的抗癌“程序”。

      在LNP递送系统方面，科研人员可以从优化靶向策略入手。通过调整LNP的结构、表面修饰和脂质成分，实现更精准的靶向递送。比如利用被动靶向，让LNP 借助肿瘤组织的特殊微环境，像血管间隙大、淋巴引流不畅等特点，自动聚集到肿瘤部位；通过主动靶向，在LNP表面装上“导航分子”，如抗体、配体等，让它能精准找到肿瘤细胞；甚至可以设计刺激响应靶向的 LNP，让它在遇到肿瘤部位的特殊刺激，比如温度、磁场变化时，才释放mRNA，进一步提高治疗的精准性和安全性。

      对于临床医生而言，in vivo CAR-T疗法为他们提供了全新的治疗思路和手段。在面对那些传统治疗效果不佳的癌症患者时，医生们可以考虑尝试这种创新疗法。不过，也需要谨慎评估患者的身体状况和病情，因为虽然这种疗法前景广阔，但仍处于不断发展和完善的阶段。同时，医生们还可以参与到相关的临床试验中，为推动 in vivo CAR-T疗法的临床应用贡献自己的力量，积累更多的临床经验，让这种疗法能更快、更好地造福患者。

      In vivo CAR-T疗法作为癌症治疗领域的新兴力量，已经展现出巨大的潜力。虽然它还面临一些挑战，但随着科研的不断深入和技术的持续创新，相信在不久的将来，它会为更多癌症患者带来治愈的希望，让我们一起期待那一天的到来！

参考文献：In Vivo Engineered CAR-T Cell Therapy: Lessons Built from COVID-19 mRNA Vaccines.Int J Mol Sci. 2025 Mar 28;26(7):3119.

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