一、前言

2019年12月12日，英国制药公司Futura Medical宣布其研发的勃起功能障碍（ED）局部外用治疗药物MED2005（硝酸甘油凝胶）在III期临床试验中未能达到主要终点。有意思的是，该临床试验失败的原因在于安慰剂组（不含药物成分）在对比基线数据时，也取得了统计学上显著且临床上有意义的结果，这说明使用MED2005的患者组并未在疗效上超过安慰剂组。Futura Medical对此表示，安慰剂组的强劲表现意味着该安慰剂本身可能是一种有效的勃起功能障碍治疗方法。

此后，Futura Medical将该安慰剂制剂命名为MED3000，并进行后续研究。涉及9个国家60家医院的1000名参与者的III期临床试验结果显示，MED3000对轻度、中度和重度ED症状的男性均具有统计学显著改善，疗效与低剂量PDE5抑制剂（如5mg他达拉非）相当，在试验中表现出了良好的安全性和耐受性，副作用发生率低，且多为轻微和暂时的，未记录到严重不良事件。相比他达拉非，MED3000的头痛发生率显著降低（4.3% vs 19.1%），且未观察到背痛或胸痛等副作用。MED3000能在10分钟内使患者勃起，相比现有口服药物具有显著优势。终于在2023年6月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准MED3000凝胶（商品名：Eroxon®）作为二类医疗器械上市销售（图1），通过阴茎头局部涂抹治疗22岁及以上成年男性的勃起功能障碍。

图1 MED3000凝胶（商品名：Eroxon®）

二、未被满足的临床需求

男性勃起功能障碍（ED）是指无法启动或维持足以进行满意性交的勃起。在全球范围内具有高发病率和患病率，预计到2025年将影响约1.5亿男性。

5-磷酸二酯酶抑制剂（PED5抑制剂，包括西地那非、他达拉非）是治疗ED的一线药物，但并非对所有ED患者都有效。据估计，这些药物仅在约70%的患者中有效。此外，这些药物往往需要在性活动前30分钟至2小时服用，这种需要预先安排的特性限制了性行为的自发性，要求患者必须提前计划他们的性行为时间。头痛、背痛、面部潮红和视觉障碍等副作用可能影响患者的治疗依从性和生活质量。PED5抑制剂还可能会与某些食物（如高脂肪食物）和酒精产生相互作用，影响药物的吸收和疗效，且在服用硝酸盐类药物的患者（如心绞痛患者）中是禁忌的，因为两者合用可能导致严重的低血压。因此，现有的PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍存在诸多缺陷，存在未被满足的临床需求。

三、理论基础

Futura Medical公司希望开发一种快速起效、耐受性好的局部疗法，以满足ED患者的未满足需求。硝酸甘油（GTN）在平滑肌和内皮细胞中可被迅速代谢为一氧化氮（NO），而NO是勃起过程中的关键信号分子，它通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶产生环磷酸鸟苷（cGMP），进而导致海绵体平滑肌松弛，促进血液流入阴茎海绵体，从而实现勃起。另外有研究表明，阴茎海绵体和尿道海绵体之间存在动脉和静脉分流，这可能为活性药物从阴茎头表面递送到海绵体腔提供了一条可行的途径。局部将药物应用到阴茎头也有可能实现快速起效，减少全身吸收和代谢的时间，以及减少全身副作用。

四、制剂开发

Futura Medical开发的MED2005（硝酸甘油凝胶）使用了一种名为DermaSys®的外用凝胶药物递送技术平台。该技术使用的辅料较为简单，均为凝胶剂常用的辅料，非活性成分包括乙醇、水、甘油、丙二醇、卡波姆、氢氧化钾。其中乙醇为挥发性溶剂（volatile solvent），丙二醇为非挥发性溶剂（nonvolatile solvent），水为挥发性非溶剂（volatile nonsolvent），甘油为非挥发性非溶剂（nonvolatile nonsolvent）。卡波姆是凝胶剂中常用的聚合物，氢氧化钾则主要起到与卡波姆中和，增加凝胶粘度和调节pH的作用。

关于DermaSys®技术的原理，Futura Medical给出的解释是凝胶中的挥发性溶剂可在接触皮肤时迅速蒸发，形成药物的过饱和溶液，从而推动药物快速进入组织，这一过程无需使用强烈的渗透增强剂，对于敏感部位如阴茎头的局部应用尤为重要。DermaSys®的处方设计可通过调整溶剂组合，优化溶剂的蒸发速率，实现药物的局部快速递送。DermaSys®的处方中采用了一种开放结构的卡波姆（型号为Carbopol Ultrez-10）凝胶系统，其中挥发性溶剂和药物的扩散与凝胶的粘度直接相关。尽管Carbopol Ultrez-10凝胶的宏观粘度（5000 Pa·s）可能很高，但药物和挥发性溶剂的扩散路径（微观粘度）非常低（1 Pa·s），类似于水中的扩散，从而实现药物的快速递送。

研究结果也证实DermaSys®可实现硝酸甘油的快速递送，使得NO能够在短时间内（5-10分钟内）进入阴茎海绵体，从而促进勃起。大多数患者在使用MED2005后5分钟内即可感觉到勃起的开始，且头痛等不良反应的发生率较低，且应用部位的局部反应（如寒冷、刺激或疼痛）发生率低于1%，且未发生阴茎异常勃起的情况。

然而令人颇感意外的是，无论是含硝酸甘油的MED2005药物组还是仅使用DermaSys®的安慰剂组，在III期临床试验中都达到了统计学上显著且临床上有意义的主要疗效终点，这表明与安慰剂组相比，接受MED2005治疗的患者并未显示出更好的疗效。这也意味着使用DermaSys®技术的安慰剂本身可能是一种有效的勃起功能障碍治疗方法。

Futura Medical将这一使用DermaSys®技术的安慰剂命名为MED2005，并进行后续临床研究，证实了该安慰剂安全有效，并最终获得了欧盟和美国FDA的上市批准（商品名：Eroxon®）。该产品以单剂量铝管形式提供，每支铝管可挤出约300毫克凝胶，在性交前局部涂抹于阴茎头。关于该安慰剂的作用原理，FDA审评报告将其描述为：涂抹于阴茎头后，Eroxon®能促进阴茎的血液流动，制剂中的挥发性成分（酒精、水）蒸发后在阴茎头产生快速的局部冷却效果，随后是逐渐恢复的较慢的升温效果，这种刺激会作用于神经末梢，进而导致阴茎肿胀和勃起。

五、关于ED治疗的安慰剂效应

在2009年，Araujo等人发表了一篇研究报告，探讨了仅使用安慰剂（淀粉胶囊）治疗勃起功能障碍（ED）的效果，并通过一项前瞻性、随机、单盲、对照、三臂、平行组研究进行了验证试验。研究发现，尽管所有患者均服用的是淀粉胶囊（安慰剂），但三组患者的ED严重程度均有所改善。具体来说，G1组（被告知正在接受ED治疗药物）有31.7%的患者ED严重程度改善，G2组（被告知可能正在接受活性药物或安慰剂）有36.8%的患者改善，G3组（明确被告知正在使用安慰剂）同样有36.8%的患者改善。这表明，安慰剂本身对ED具有一定的临床效果。

部分参考文献

[1] Davis A , Reisman Y .Development of a novel topical formulation of glyceryl trinitrate for the treatment of erectile dysfunction[J].International Journal of Impotence Research, 2020, 32(Suppl 2):1-9.[2] Araujo A C D, Silva F G D, Salvi F, et al. The Management of Erectile Dysfunction with Placebo Only: Does it Work?[J].Blackwell Publishing Inc, 2009, 6(12):3440-3448..

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