2025年6月，苏州予路乾行生物科技有限公司（Divamics Inc.）携手武汉理工大学再次在Journal of Chemical Information and Modeling（JCIM）国际顶刊上发表了最新的研究成果《Accommodating Statistical and Physics-Based Computational Protocols for Molecular Glue Model and Evaluation》，该论文由徐戚轩工程师，刘文朗工程师，刘昊博士，郑铮博士共同撰写。

本篇文章展示了予路乾行利用AI+分子动力学在分子胶领域的又一学术突破，这项研究不仅为“分子胶”的理性设计提供了系统性的计算框架，也为未来靶向蛋白-蛋白相互作用（PPIs）的创新药物开发奠定了坚实基础。

AI+分子动力学研究分子胶体系

01 什么是“分子胶”？

“分子胶”是一类能够诱导或稳定蛋白质之间相互作用的小分子化合物。与传统抑制剂不同，“分子胶”并非直接阻断蛋白功能，而是像“胶水”一样将两个蛋白“粘合”，从而调控细胞信号通路，实现疾病干预。

分子胶与蛋白结合示意图

这类药物在肿瘤、神经退行性疾病、免疫调节等领域展现出巨大潜力，但其设计难度极高——不仅要识别复杂的蛋白结合界面，还需预测小分子如何介导这种动态互作过程。

据不完全统计，近两年，分子胶领域已产生十几笔交易，总金额超过130亿美元，这一数据足以证明其市场潜力。

2023年以来分子胶领域的交易并购盘点

（图源：公开数据整理，贝壳社）

02 研究亮点：AI+物理建模双剑合鞘

过去对“分子胶”的研究多依赖于高分辨率结构技术（如冷冻电镜），但这些方法成本高昂、周期长，难以大规模应用。

本研究的最大创新在于构建了两种计算模型，分别适用于两类不同的“分子胶”作用机制：

路径一：两个蛋白天然无法形成复合物，通过引入分子胶，可以形成全新的蛋白-蛋白结合界面

适用于需要“诱导性结合”的“分子胶”。利用已知结合位点作为锚点，模拟小分子引导蛋白间互作界面的形成。

路径二：两个蛋白天然已有界面，通过引入分子胶，可以让界面结合更稳定

适合那些依赖天然蛋白-蛋白相互作用的“分子胶”。通过AlphaFold-Multimer预测蛋白界面，再进行分子对接，模拟小分子作用于结合表面。

这两种路径构成了完整的“分子胶”计算建模流程图，并结合实验晶体结构验证模型准确性，确保结果可靠。

03 创新突破：从静态结构到动态机制

本研究的另一大亮点是首次系统性地整合了人工智能（AI）建模与物理驱动的分子动力学模拟（MD Simulation），不仅重现了多个已知“分子胶”系统的晶体结构，还揭示了其在水环境中的动态行为，包括：

水分子网络的作用：某些“分子胶”依赖特定水桥稳定蛋白互作；

pH依赖性机制：部分化合物通过质子化状态变化影响结合亲和力；

构象灵活性分析：捕捉蛋白-配体之间的动态变化，帮助优化药效与选择性。

这些动态信息对于理解“分子胶”的作用机制、指导后续分子优化具有重要意义。

04 案例解析：三大代表性系统验证模型有效性

研究团队选取了三个具有代表性的“分子胶”系统进行深入分析：

1、GluN2B-GluN1b系统

目标：开发针对缺血性脑损伤的NMDA受体拮抗剂  

发现：某些“分子胶”通过pH响应机制，在酸性环境中表现出更强活性，有助于精准靶向炎症区域。同时通过构效关系分析（SAR），提出了对NMDA靶向性提升的药物设计新方向。

通过分子动力学模拟揭示的93系列化合物的pH依赖性机制

2、FKBP12-Rapamycin-FRB系统

目标：mTOR通路抑制剂开发  

揭示：解释了Rapamycin作为分子胶在FKBP12和FRB系统中的构效关系，分析出具有基石作用的化学基团，同时提出了Rapamycin衍生物设计的新方向。

分子动力学模拟阐述雷帕霉素结合机制

3、CRBN-IMID-IKZF系统

目标：开发选择性降解转录因子的“分子胶”

成果：成功解释了DKY709为何能选择性降解IKZF2而非IKZF1，揭示了CRBN与IKZF之间的关键相互作用。

分子动力学模拟阐明Pomalidomide和DKY709的选择性机制

05 未来展望：推动“分子胶”进入理性设计时代

尽管“分子胶”领域近年来发展迅猛，但目前仍处于早期探索阶段。本文提出的基于AI的结构预测+水分子网络分析+分子动力学模拟的综合策略，为未来的“分子胶”药物发现提供了可复制、可扩展的研究范式。

随着更多结构数据的积累和AI算法的不断进化，我们有理由相信，“分子胶”将成为继PROTAC之后又一颠覆性蛋白靶向治疗平台，在癌症、自身免疫、神经系统疾病等多个重大疾病领域带来革命性突破。

论文链接 ：http://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c00387

苏州予路乾行生物科技有限公司（Divamics Inc.）打造了独特的多尺度分子动力学模拟平台与创新药早研决策AI平台，旨在更精准理解药物分子与靶点的动态相互作用和作用机制，理性设计药物，预测药效和成药性，突破传统药物发现瓶颈，为小分子、多肽、大分子等多种类型的药物研发提供Hits-to-PCC一体化研发平台。 公司获评苏州市工业园区科技领军项目、苏州市级姑苏领军人才项目、国家高新技术企业，核心技术获得诺贝尔化学奖得主Roald Hoffmann教授推荐。公司总部位于苏州，在北京设有计算中心，在新加坡、日本设有BD合作中心，目前已与超50家国内外生物医药企业合作推进70余条新药研发管线。