一、乙肝全球负担与治疗现状

据世界卫生组织统计，全世界有20亿人曾受到乙型肝炎病毒感染，其中2.57亿人无法依靠自身免疫系统清除病毒，成为慢性感染者。乙肝病毒感染不仅会导致急性或慢性肝炎，而且还是肝硬化和肝癌的重要病因。据估计，每年有70万人死于乙型肝炎及其并发症。第四次全国乙肝血清流行病学调查结果显示，中国乙肝表面抗原（HBsAg）携带者的流行率大约为5.86%，这意味着在中国一般人群中，约有7500万人是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，占全球感染人数的近三分之一。

近年来随着医学研究的进步和对慢性乙型肝炎治疗策略的深入理解，乙型肝炎功能性治愈（也称为临床治愈）的概念被提出。功能性治愈指完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。功能性治愈是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。

针对慢性乙肝，目前常规的药物如核苷（酸）类似物（NAs）通过抑制乙肝病毒（HBV）的逆转录酶活性来阻止病毒DNA的合成，以及聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）通过增强宿主对病毒的免疫反应来对抗乙肝病毒感染，然而只有少数患者能够实现功能性治愈。当然各类疗法都在努力攻克乙肝（如贺普拉肽联合PEG干扰素有望实现慢性乙肝患者cccDNA清除）。以下仅在小核酸领域做重点描述。

二、乙肝小核酸药物研发进展

近年来，小核酸药物在乙肝治疗领域取得了显著进展，小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）等，这类药物具有特异性高、效力强、直接作用于病毒的遗传物质等特点，为乙肝的功能性治愈提供了新的可能性。

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目前全球进展最快的慢性乙肝小核酸药物是Ionis Pharmaceuticals和GSK合作开发的Bepirovirsen（GSK3228836），这是一种ASO疗法，可特异性靶向乙肝病毒（HBV）的所有RNA形式，包括信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA）。目前Bepirovirsen正在开展3期临床试验。根据GSK的2024年财报披露，这款产品预计将于2026年在美国、欧盟、中国和日本递交上市申请。

根据此前公布的2b期试验（B-Clear试验）中期分析，对于接受标准核苷类似物疗法（NA）的患者（n=227），300 mg Bepirovirsen治疗24周后，28%的患者在治疗结束时实现了乙肝表面抗原（HBsAg）水平低于定量下限（LLOQ）且乙肝病毒（HBV）DNA水平低于LLOQ；而对于未接受NA治疗的患者（n=230），这一比例为29%。另根据《新英格兰医学杂志》上发表的B-Clear 2b期试验结果，每周一次300 mg Bepirovirsen治疗24周后，9%到10%的慢性乙肝患者实现了持续的HBsAg和HBV DNA的清除。

Arbutus Biopharma和齐鲁制药共同开发的Imdusiran（AB-729）是一种皮下递送siRNA，2024年11月，Arbutus Biopharma在AASLD 2024年会上公布了其IM-PROVE I 2a期临床试验（AB-729-201）的新数据。数据显示，在持续接受NA治疗的基础上，使用Imdusiran六剂，并联合24周的PEG-IFNα-2a治疗后，基线HBsAg水平低于1000 IU/mL的HBeAg阴性患者功能性治愈率达到50%（3/6），总体功能性治愈率为25%（3/12）。根据Arbutus年报披露，该公司正在重新评估Imdusiran联合IFN和NA疗法的2b期临床试验计划。

AHB-137是浩博医药开发的治疗慢性乙肝的ASO疗法，2025年3月，公司在APASL 2025年会上公布了AHB-137正在进行的2a期研究最新数据，研究显示，共有55名患者入组并完成了24周AHB-137治疗，30名患者完成了32周的随访（AHB-137停药8周）。在完成24周治疗时，300 mg和225 mg组分别有63%（20/32）和57%（13/23）的患者实现完全病毒学应答，在这些患者中，300 mg和225 mg组分别有75%（15/20）和62%（8/13）的患者在第24周时达到血清转换。截至2025年2月，AHB-137已完成2b期临床试验给药，并已正式揭盲。浩博累计融资不菲。

Elebsiran（VIR-2218/BRII-835）是Vir Biotechnology和Alnylam Pharmaceuticals合作开发的靶向HBV的皮下注射siRNA疗法，腾盛博药从Vir Biotechnology获得了该药在大中华地区的独家权益。

2024年11月，腾盛博药在AASLD 2024年会上公布了Elebsiran+聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合治疗慢性乙肝患者的2期ENSURE研究的新数据，48周治疗结束数据显示，在治疗结束时，接受200mg或100mg Elebsiran联合PEG-IFNα治疗的参与者中分别有26.3%（5/19）或33.3%（6/18）患者实现HBsAg血清清除，而接受PEG-IFNα单药治疗的参与者中只有5.6%（1/18）患者实现HBsAg血清清除。

2025年5月，舶望制药于EASL年会上公布了慢乙肝siRNA药物BW-20507的I/IIa期临床研究数据：BW-20507皮下注射，每四周一次，共三剂，可显著降低HBsAg水平，且呈现剂量依赖性，在200mg和400mg剂量组中观察到的最大降幅为2.9~3.2 log10 IU/mL。在基线HBsAg水平低于1000 IU/mL的受试者中，56%（5/9例）在研究期间出现HBsAg清除。公司计划于2025年启动BW-20507的IIb期临床开发。近期，被NMPA/CDE拟纳入突破性治疗品种。

相关公开信息显示，另有多家国内企业布局了乙肝小核酸疗法，如正大天晴、恒瑞医药、瑞博生物、星曜坤泽、凯因科技、时安生物，另外石药集团今年公开了一种抑制HBV基因表达的dsRNA（双链核糖核酸）分子及其应用的专利，这是一种新的双靶点RNAi疗法。其他布局企业还有维申等等。

三、多家企业曾终止乙肝项目

尽管众多企业积极布局乙肝小核酸药物的研发，但由于乙肝病毒生命周期复杂、难以定位和清除cccDNA等因素，乙肝药物研发一直以来充满了挑战。即使对于像强生和罗氏这样的跨国制药巨头来说，实现乙肝功能性治愈的目标也并非易事。

2018年，强生旗下杨森制药从Arrowhead引进了siRNA疗法JNJ-3989（ARO-HBV），并试图通过与其他药物联用的方式寻求突破。然而，2期研究中该药物并没有带来预期的功能性治愈效果。后续强生做出了退出乙肝药物开发领域的决定。

2023年，强生公司将JNJ-3989授权给葛兰素史克（GSK）进行全球开发和商业化，现在的研发代号为GSK5637608（也称Daplusiran/Tomligisiran）。GSK将向杨森和Arrowhead支付首付款及潜在的里程碑付款，总额约为10亿美元。GSK目前正在开展GSK5637608与自家旗下的ASO疗法Bepirovirsen联用治疗乙肝的2期临床研究。

罗氏在乙肝治疗方面有着悠久的历史，并且曾是较早进入乙肝药物开发领域的公司之一，推出了聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣/Pegasys），但其后续的乙肝项目并未能复刻当年的成功。2024年，罗氏决定停止所有进入临床试验阶段的乙肝新药管线的研发工作，其中就包括一款2期临床阶段的siRNA疗法Xalnesiran（RG6346）。Xalnesiran曾是由罗氏在2019年从Dicerna Pharmaceuticals（现为诺和诺德的一部分）以2亿美元首付款引进。罗氏并未明确披露停止这些项目的具体原因，可能与临床数据未达预期、管线优化、财务考量等有关。

除了强生和罗氏这类MNC，许多biotech公司也终止过一些乙肝小核酸项目，如Aligos Therapeutics、Arbutus Biopharma、Arrowhead Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals。

结语

乙肝是一个全球性的公共卫生问题，慢性感染者超过2.57亿名，在传统药物难以实现功能性治愈的情况下，小核酸药物的兴起为乙肝治疗带来了新的希望。尽管面临着病毒生命周期的复杂性、cccDNA的稳定性等多方面挑战，随着技术的不断进步和对乙肝病毒生物学机制的深入理解，小核酸药物有望成为乙肝功能性治愈的一个突破口。

参考：yl23455永利官网数据pharma.bcpmdata.com（原药融云数据）；

http://www.hepb.org/；

http://health.cnr.cn/sy/zx/20241107/t20241107_526967550.shtml；

中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识[J] .中华传染病杂志, 2019, 37(8) : 461-472. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.08.003.；

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210027；

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