摘要号：LB0009

企业单位：Rui Therapeutics

背景：最近，靶向 CD19 的自体嵌合抗原受体（CAR）T 细胞在治疗自身免疫性疾病中表现出优异的疗效，但也存在严重的安全问题，如感染。在本研究中，我们旨在评估同种异体 CD19 CAR-NK 细胞疗法在复发或难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的安全性、耐受性和疗效。

目标：评估同种异体CD19靶向CAR-NK细胞在18名重症和难治性SLE患者中的安全性和疗效。

方法：在这项开放标签、单臂、前瞻性的首次人体试验中，我们评估了同种异体CD19 CAR-NK细胞疗法在复发或难治性SLE成年患者中的应用。至少接受过两种标准全身治疗且仍表现出中度至重度疾病活动的患者有资格参与。所有受试者接受了一个由3剂组成的治疗周期，在第-5至-3天通过静脉注射氟达拉滨（25 mg/m²）和环磷酰胺（300 mg/m²）进行预处理化疗。在28天内监测患者的剂量限制性不良事件。本研究的主要终点是安全性和耐受性，包括根据国家癌症研究所常见毒性标准和不良事件版本5.0的剂量限制毒性和严重不良事件（SAE）的发生率。次要终点是通过医生整体评估、SLEDAI-2000评分、低疾病活动状态（LLDAS）的定义和SLE缓解的定义（DORIS 2021）评估的疗效。

结果：26名中度至重度疾病活动的复发或难治性SLE患者入组。在24名患者中，22名（82%）为女性；中位年龄为38岁，中位疾病持续时间为8.5年。患者至少接受过两种标准全身治疗，包括18名（75%）接受过生物制剂（Belimumab和Telitacicept）治疗的患者，以及1名接受过血浆置换的患者。本次研究未达到最大耐受剂量。在18名患者中，2名（8%）报告了细胞因子释放综合征（CRS）（1级），未观察到神经毒性和其他与CAR-NK疗法相关的严重不良事件。在12名随访超过12个月的患者中，66.7%（8/12）达到DORIS 缓解，75%（9/12）达到LLDAS。

结论：本研究支持同种异体CAR-NK细胞疗法作为治疗自身免疫性疾病的有效选择，并表明这种疗法可能解决当前自体CAR-T细胞疗法的局限性，包括制造规模和时间、可及性、安全性和成本。

摘要号：OP0074

企业单位：Gracell Biotechnologies

背景：GC012F（AZD0120）是一种CD19/BCMA双靶向CAR-T，在新型FasTCAR-T平台上开发，次日生产，旨在改善B细胞清除反应的深度和持续时间。我们在此报告剂量递增研究者主动试验（IIT）（NCT05858684）的早期结果，以确定GC012F在难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的安全性、细胞动力学（CK）和初步疗效。

目的：评价GC012F治疗难治性SLE患者的安全性和初步疗效。

方法：10例SLE患者，SLEDAI-2K评分≥8，既往至少两种免疫抑制剂和一种生物制剂治疗失败，在上海仁济医院进行了这项开放标签的IIT研究。CAR-T细胞输注前给予标准淋巴清除方。采用3+3剂量递增设计，以1.0×10^5 CAR-T细胞/kg、2.0×10^5 CAR-T细胞/kg或3.0×10^5 CAR-T细胞/kg的剂量给药患者单次输注GC012F。安全性参数包括ASTCT 2019评估的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），以及根据CTCAE 5.0评估的不良反应。细胞动力学（CK）数据采用定量聚合酶链反应和流式细胞术监测。通过自身抗体、补体、SLEDAI-2K评分、DORIS、KDIGO-2024完全缓解（CR）和部分缓解（PR）评估疗效。

结果：截至2024年11月12日，共有10名难治性活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者（SLEDAI-2K评分范围8-20）参与研究，并在2023年6月至2024年4月期间接受了GC012F输注（4名患者剂量为1.0×10^5细胞/kg，3名患者剂量为2.0×10^5细胞/kg，3名患者剂量为3.0×10^5细胞/kg）。患者主要为年轻人，中位年龄为26.5岁（范围：19-42岁）。所有患者均经活检证实患有狼疮性肾炎（III级：1例，IV级：5例，V级：1例，III+V级：1例，IV+V级：2例），中位病程为6年（范围：2-19年）。CAR-T输注后的中位随访时间为313.5天（范围：211-487天）。

    没有观察到剂量限制性毒性（DLT）。在三个剂量组中，共有7名患者经历了1级（6例）或2级（1例）细胞因子释放综合征（CRS）。CRS的中位发作时间为7天（范围：6-14天），中位持续时间为1天（范围：1-4天）。1例2级CRS事件发生在剂量为3.0×10^5 CAR-T细胞/kg的患者中，发现在输注后第7天，并在第8天经地塞米松和托珠单抗治疗后缓解。未观察到ICANS或≥3级的CRS。感染发生于8名患者中，大多数为1级或2级。1名患者（剂量为1.0×10^5细胞/kg）出现了3级鼻窦炎和肺炎，经抗生素治疗后缓解。循环CAR-T细胞分析显示出强大的细胞扩增，中位峰值浓度（Cmax）为20,180拷贝/μg DNA（范围：11,482-50,316），中位Tmax为10天（范围：7-11天）。所有患者均观察到完全的B细胞耗竭（显示为0细胞/μL）。B细胞浓度的最低值出现在第10天（中位数，范围：7-10天），在第84天开始恢复（范围：84-168天），恢复的B细胞大多数为初始B细胞。所有患者在CAR-T输注前均停止使用免疫抑制剂和生物制剂，并在输注后根据疾病活动情况停止或使用糖皮质激素（泼尼松5-20 mg/天）和/或稳定剂量的羟氯喹。在第9个月时，10名患者中有7名停止使用糖皮质激素，其中4名还停止了羟氯喹治疗，其余3名患者以泼尼松5 mg/天维持治疗。所有患者在CAR-T输注后补体水平恢复正常。10名患者中有7名在第9个月时实现了抗核抗体（ANA）、ENA谱和抗dsDNA抗体的持续血清学转阴。截至2025年1月，10名患者中有9名在第9个月时达到DORIS缓解标准。所有患者的蛋白尿均显著减少，其中6名患者在第9个月时达到完全缓解（CR）；4名患者根据KDIGO 2024标准达到部分缓解（PR）。4名有残余蛋白尿的患者中，有3名同意在第6-9个月进行重复肾活检，结果显示肾脏中几乎没有活动性炎症，免疫复合物沉积消失，足细胞足突结构恢复。这些发现表明，残余蛋白尿可能是由既往的肾脏损伤而非狼疮活动引起的，因此未计入SLEDAI-2K评分。未同意重复活检的1名患者在SLEDAI-2K中的评分为4分。

结论：GC012F是一种CD19/BCMA双靶向CAR-T，可诱导难治性SLE患者疾病缓解，早期安全性良好。一项多中心1/2期研究（NCT06530849）正在进行中，以进一步评估GC012F在更大范围SLE患者中的安全性和有效性。

摘要号：OP0316

企业单位：Cabaletta Bio

背景：特发性炎性肌病（IIM）的治疗目标是减少炎症和疾病活动性，降低长期发病率和死亡率。目前缺乏能够提供持久临床疗效且无需长期免疫调节药物的治疗方法。靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞研究中已实现IIM患者的持久无药物反应。Rese-cel（原CABA-201）是一种完全人源化、自体、抗CD19-CAR-T细胞疗法，旨在通过单次按体重剂量输注，深度且短暂地耗竭CD19阳性细胞。这种方法可能实现“免疫系统重置”，具有无需长期免疫抑制的持久疗效潜力。RESET-Myositis™（NCT06154252）是一项正在进行的1/2期试验，评估rese-cel在3个独立的成人IIM队列（免疫介导的坏死性肌病[IMNM]、皮肌炎[DM]和抗合成酶综合征[ASyS]）以及第4个青少年IIM（JIIM）队列中的疗效。

目标：主要目标是在输注后28天内评估安全性和耐受性。次要目标包括临床结果（如总改善评分[TIS]、皮肌炎疾病面积和严重度指数活动评分[CDASI-A]以及免疫调节剂的使用）和转化评估（如CAR-T细胞药代动力学及其对外周B细胞群体的影响）。

方法：成人队列的入组标准为年龄18至75岁、确诊为IIM、抗肌炎特异性自身抗体（MSA）阳性、肌力测试（MMT-8）≤142，并在至少两个核心指标中显示中度疾病活动性。患者接受单次按体重剂量输注的1×10^6 CAR-T细胞/kg，并在此之前接受预处理方案。所有非糖皮质激素类免疫调节药物在第-5天前停用。

结果：截至2024年12月16日，已有3名患者接受rese-cel治疗，并完成至少1个月的随访，分别为IMNM-1、IMNM-2和DM-1。第4名患者（IMNM-3）最近接受了rese-cel治疗。

Rese-cel在前3名至少完成1个月随访的IIM患者中表现出良好的耐受性，没有剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。IMNM-2患者因多种遗传和临床血栓栓塞风险因素，于第38天发生肺栓塞（PE），被评估为与rese-cel无关。DM-1患者在rese-cel输注后表现出快速且显著的反应，第29天达到主要TIS反应，并持续至第12周，同时停用所有治疗并逐渐减少激素用量。CDASI-A评分从第12周的25分降至8分。IMNM-1患者在rese-cel输注后不久停用激素，第12周达到临床显著的TIS，第24周达到中度TIS，并在第40周仍未使用任何治疗。IMNM-2患者的CK水平在第29天呈下降趋势，但在第38天发生PE，住院时间延长并恢复较慢，可能影响后续疗效评估。

   在rese-cel输注后，前3名患者均表现出CAR-T细胞扩增，峰值出现在第8至第15天。IMNM-1和IMNM-2患者的CAR-T细胞在第29天外周血中不可检测，DM-1患者的CAR-T细胞可检测到12周。IMNM-1和DM-1患者的血清IFN-γ水平在rese-cel输注前升高，CAR T细胞在峰值时主要表现为CD8+表型。在IMNM-1、IMNM-2和DM-1中，B细胞在rese-cel输注后15天内快速降至不可检测水平，并在第一个月内保持不可检测状态。IMNM-1和DM-1患者在第8周出现初始B细胞重新增殖，而IMNM-2患者在输注后8周内B细胞仍不可检测。

结论：来自IIM患者的rese-cel治疗数据表明，该疗法能够在CAR T细胞扩增和外周B细胞耗竭的背景下实现早期的无免疫调节剂临床反应，并具有良好的安全性。这些初步数据表明rese-cel具有重置IIM患者免疫系统的潜力，使患者在停用所有免疫调节治疗和逐渐减少糖皮质激素的情况下实现显著的临床改善。

摘要号：OP0202

企业单位：Cabaletta Bio

背景：当前系统性红斑狼疮（SLE）的治疗目标是控制疾病活动、减少器官损害以及降低长期发病率和死亡率。然而，目前缺乏能够提供持久临床反应且无需长期免疫抑制药物的治疗方法。在临床研究中，靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在SLE患者中实现了持久的无药物反应。Rese-cel（原CABA-201）是一种完全人源化、自体、抗CD19-CAR-T细胞疗法，旨在通过单次按体重剂量输注，深度且短暂地耗竭CD19阳性细胞。这种方法可能实现“免疫系统重置”，并具有无需长期免疫抑制的持久疗效潜力。RESET-SLE™（NCT06121297）是一项正在进行的1/2期试验，评估rese-cel在非肾性SLE和狼疮性肾炎（LN）两类患者中的安全性和疗效。

目标：主要目标是在输注后28天内评估安全性和耐受性。次要目标包括临床结果（如免疫调节剂的使用、系统性红斑狼疮疾病活动指数2000 [SLEDAI-2K]的变化、SLE缓解标准[DORIS]、狼疮低疾病活动状态[LLDAS]以及肾脏反应）和转化性评估（包括CAR-T细胞药代动力学及其对外周B细胞群体的影响）。

方法：符合条件的患者年龄在18至65岁之间。尽管接受标准治疗（非肾性SLE队列，诊断为SLE，ANA+或抗dsDNA+，且SLEDAI-2K评分＞8；尽管接受标准治疗（LN队列）或确诊为活动性、活检确认的III型或IV型±V型LN。患者接受单次按体重剂量输注的1×10⁶ CAR-T细胞/kg，并在输注前接受预处理方案。所有非糖皮质激素类免疫抑制剂和抗疟药在第-5天前停用。

结果：6名患者（4名非肾性SLE患者[SLE-1、SLE-2、SLE-3、SLE-4]和2名LN患者[LN-1、LN-2]）接受rese-cel治疗，并完成了至少1个月的随访。

Rese-cel在患者中的耐受性良好，2名患者（SLE-2和LN-1）报告了1级细胞因子释放综合征（CRS）（发热），均未接受托珠单抗治疗。此前报道显示，患者LN-1经历了与潜在隐匿感染相关的4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），在标准管理后迅速恢复。其他患者未出现ICANS。6名患者均观察到临床改善（随访时间为1至9个月）。4名非肾性SLE患者中有3名在第4周达到LLDAS状态，并在第8周（SLE-2和SLE-4）或第4周（SLE-3）达到DORIS缓解状态，且在最后一次随访时仍保持LLDAS和DORIS缓解状态。剩余的非肾性SLE患者（SLE-1，伴有V型LN）在第28周SLEDAI-2K评分从26降至8，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）减少超过50%（从1.08降至0.52 mg/mg）。在LN队列中，LN-1在第24周达到LLDAS状态，LN-2在第4周SLEDAI评分从14降至11（最新随访）。两名LN患者的蛋白尿均有所减少，LN-1在第24周达到完全肾脏反应（UPCR从7.22降至0.45 mg/mg，类固醇剂量<10 mg/天），LN-2在第4周UPCR减少47%（从4.85降至2.55 mg/mg）。所有患者均已停止所有与SLE相关的免疫抑制治疗，SLE-1和SLE-2已完成糖皮质激素减量，LN-1在最近一次随访时已将泼尼松减至6 mg/天。

  转化数据显示，6名患者中5名的rese-cel CAR-T细胞在输注后第8至第15天达到峰值（Cmax），LN-1在第29天出现第二次峰值，随后减少。血清IFN-γ水平在CAR-T Cmax之前或同时达到峰值。药物中的CAR-T细胞在所有患者中主要为CD4+，在Cmax时3名患者转变为以CD8+为主。外周B细胞在输注后第1个月内迅速减少（5名患者中的4名）。SLE-1在第8周观察到初始过渡性B细胞的重新增殖，其他患者的随访时间不足以评估此现象。输注后，大多数患者的血清BAFF水平升高。

结论：Rese-cel治疗的SLE患者显示出早期的无免疫抑制临床缓解和/或反应，以及良好的安全性（包括CRS事件），伴随CAR-T细胞扩增和外周B细胞耗竭。这些初步数据表明rese-cel具有重置SLE患者免疫系统的潜力，使患者在停止所有免疫抑制治疗并逐渐减少糖皮质激素的情况下实现显著的临床反应。

摘要号：OP0338

企业单位：Cabaletta Bio

背景：系统性硬化症（SSc）的治疗目标是控制疾病活动、限制器官损害的进展，并减少长期的发病率和死亡率。然而，目前尚缺乏无需长期免疫抑制（IS）药物即可提供持久临床反应的治疗方法。在临床研究中，靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞已在SSc患者中实现了持久的无药物反应。Rese-cel（原CABA-201）是一种完全人源化、自体、4-1BB、抗CD19 CAR-T细胞疗法，旨在通过单次按体重剂量输注，深度且短暂地耗竭CD19阳性细胞。这种方法可能实现“免疫系统重置”，并具有无需长期免疫抑制的持久疗效潜力。RESET-SSC™（NCT06328777）是一项正在进行的1/2期试验，评估rese-cel在两组独立SSc成人患者中的安全性和疗效，这些患者分别伴有严重皮肤或器官受累。

目标：主要目标是在输注后28天内评估安全性和耐受性。次要目标包括临床结果（如改良Rodnan皮肤评分[mRSS]、肺功能测试和IS药物的使用）以及转化性评估（如CAR-T细胞药代动力学和对外周B细胞群体的影响）。

方法：符合条件的患者年龄在18至75岁之间，确诊为SSc，非雷诺现象症状出现至今病程≤7年，伴有严重的皮肤或器官（肺、心脏或肾脏）受累。患者接受单次按体重剂量输注1×10⁶ CAR T细胞/kg，并在输注前接受预处理方案。所有非糖皮质激素类IS药物在第-5天前停用。

结果：目前共有3名患者入组。其中1名患者已接受rese-cel治疗，并完成了RESET-SSC™试验中严重皮肤受累队列的3个月随。另外2名患者已完成白细胞分离，预计将在2025年初接受rese-cel治疗。

   第一名患者对rese-cel的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。患者经历了2级细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热和低血压，但通过静脉输液得以缓解，无需使用托珠单抗。患者在随访的3个月中保持了无药物反应状态。改良Rodnan皮肤评分（mRSS）的皮肤厚度从基线的42逐渐改善至34。用力肺活量（FVC）和弥散能力（DLCO）分别从91%改善至97%以及从70%改善至85%（预测值）。患者的rese-cel扩增表现强劲，在输注后第15天达到峰值（Cmax），并在第29天不可检测。SSc患者的药物制剂在输注前主要由CD4+ CAR T细胞组成，而在Cmax时主要表现为CD8+表型。血清干扰素-γ（IFN-γ）水平在输注后第8天达到峰值（早于rese-cel Cmax），而白细胞介素-6（IL-6）与Cmax同步达到峰值。

   外周B细胞在输注后迅速减少，并在输注后15天不可检测。B细胞在输注后2个月观察到重建，重新出现的B细胞呈现过渡性（CD19+CD20+CD38++CD24++）初始表型。除了外周B细胞的耗竭外，患者在超声引导下的左腹股沟淋巴结核心针活检中也表现出淋巴组织B细胞的耗竭。通过免疫组织化学染色对基线和输注后21天的淋巴细胞进行了表征。在基线活检中观察到CD3+ T细胞、CD19+和CD20+ B细胞的混合物。而在输注后21天的淋巴结切片中，仅观察到CD3+ T细胞，未检测到表达CD19+和CD20+的B细胞。

结论：来自第一个严重皮肤受损伤和残疾的SSc患者的数据显示，在CAR-T细胞扩增和完全外周和淋巴结B细胞清除的情况下，rese-cel的早期无免疫抑制临床反应和良好的安全性。这些初步数据表明，在SSc中，rese-cel有可能重置免疫系统，使患者在停止所有免疫抑制治疗的情况下获得有意义的临床反应。

摘要号：POS0062

企业单位：Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg and Universitätsklinikum Erlangen

背景：系统性自身免疫疾病是基于免疫稳态的深度紊乱，导致自身反应性B细胞和自身抗体的形成。自体CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞可在人类中实现B细胞的深度耗竭，代表了一种治疗自身免疫疾病的新可能性。

目标：在一项受控临床研究中，评估CD19 CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的安全性和初步疗效。

方法：CASTLE是一项I/II期一揽子研究，评估了CD19 CAR-T细胞治疗严重难治性系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌炎（IIM）和系统性硬化症（SSc）的安全性（1°终点）和初步疗效（2°终点）。CASTLE包括8名患者的第一阶段，随后是16名患者的第二阶段，考虑到毒性是可接受的(<5毒性事件，如细胞因子释放综合征（CRS) > 2级，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS) > 2级，中性粒细胞减少症/白细胞减少症> 2级，超过28天和器官毒性> 2级），如果疗效良好（≥4名应答者）。标准环磷酰胺/氟达拉平调节治疗后，单次输注含有1×10⁶ CD19 CAR-T细胞/kg体重的治疗药物（MB-CART19.1）。通过记录前28天的CRS、ICANS、骨髓毒性和器官毒性来评估安全性。通过评估B细胞消耗、CAR-T细胞扩增和临床反应来评估初步疗效。

结果：这项旨在更新社区的计划外分析包括20例患者（8例SLE，8例SSc，4例IIM），来自1期和2期。中位年为39.5 [27; 54.25]岁，中位病程3.75 [1; 6]年，中位随访时间7 [5.5; 12.25]个月。CAR-T细胞在所有患者中扩增，中位最大值为146 [83; 360]个/μL（N=20）。中位B细胞耗竭持续时间为84 [83; 360]天（N=12、B细胞重建）。循环CAR-T细胞在中位56 [35; 58]天时低于1个/μL，并在中位83 [56; 105]天后不可检测（N=16）。在20名患者中，未观察到高级别CRS（3级或4级）（1级：N=13；2级：N=1），也未发生ICANS。由于淋巴耗竭治疗，19名患者（95%）出现了任何级别的早期中性粒细胞减少症，只有4名患者出现了晚期3/4级中性粒细胞减少症，均为SLE患者。对2名患者进行了骨髓活检，未发现芽细胞或异常增生的迹象。所有早期和晚期中性粒细胞减少症事件均已解决。3名患者（1名SLE，1名IIM，1名SSc）观察到需要住院治疗的严重感染，均为肺炎，但无一需要在ICU治疗。24周的疗效数据可从15/20名患者中获得（随访6个月）。所有7名SLE患者均达到DORIS缓解，2名IIM患者均达到ACR中度/显著反应，所有6名SSc患者的肺功能均未恶化，且皮肤评分有所改善。此外，所有患者在CAR T细胞治疗后均未使用任何免疫抑制药物和糖皮质激素治疗其基础疾病。

结论：这些数据表明了CD19 CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫疾病中的安全性，未观察到高级别CRS或ICANS，也未观察到持续的骨髓毒性。此外，初步疗效数据符合对SLE、IIM和SSc的预期。

摘要号：POS0089

企业单位：Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg and Universitätsklinikum Erlangen

背景： CD19嵌合抗原受体（CD19-CAR）T细胞疗法已被证明可在难治性自身免疫疾病（AID）患者中诱导稳定的无药物缓解，但目前对潜在复发的管理尚不明确。

病例报告：我们报道了一名45岁的女性患者，患有难治性Jo-1相关的抗合成酶综合征，表现为肌炎、关节炎、反复发热和严重进行性间质性肺病。患者最初在接受CD19 CAR-T细胞治疗后达到缓解，但在9个月后复发。随后使用原先储存的CAR-T细胞产品冷冻保存的细胞进行了第二次CD19 CAR-T细胞治疗。然而，CAR-T细胞未能扩增，并检测到抗CD19-CAR反应性T细胞，这可能导致CAR-T细胞在发挥作用之前被急性排斥。尽管进行了全剂量的淋巴耗竭治疗，但未观察到临床反应。随后，使用抗CD38抗体daratumumab进行了9次注射以靶向浆细胞。Daratumumab显示出疗效，但未能维持反应。患者在使用daratumumab期间出现CMV病毒血症，成功通过口服缬更昔洛韦治疗。由于疾病活动持续，进行了靶向浆细胞的BCMA CAR-T细胞治疗。患者在第3天出现1级细胞因子释放综合征（CRS），通过单剂量抗白细胞介素-6受体单克隆抗体托珠单抗治疗后缓解。未观察到神经毒性或血液毒性，并且在100天的letermovir预防下未发生CMV再激活。BCMA-CAR-T细胞扩增，清除了循环中的B细胞和淋巴组织中的浆细胞，降低了自身抗体水平，在3个月内重新诱导了稳定的无药物缓解，并使肌酸激酶（CK）水平恢复正常。

临床实践的学习要点：这些数据表明：(i) 在首次CAR-T细胞治疗后复发的AID中，改变CAR-T细胞靶点可以恢复无药物缓解；(ii) 使用相同CAR-T细胞产品的重复治疗可能会因抗CAR-T细胞受到排斥；(iii) 在没有CAR-T细胞增殖的情况下，淋巴耗竭的免疫抑制作用对AID的影响有限。

摘要号：OP0294

企业单位：Charité - Universitätsmedizin Berlin

背景：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）的特征是B细胞耐受性丧失，导致ANCAs的产生，进而激活中性粒细胞和单核细胞，引起器官损伤。尽管抗CD20治疗（利妥昔单抗）有效，但多达30%的患者治疗失败，超过40%的患者复发，需要终身治疗。部分患者甚至在固定治疗方案的18个月内复发。抗CD19 CAR-T细胞等替代疗法可能为难治性病例提供有益疗效。

病例报告：一名52岁的男性患者，患有20年的严重治疗难治性PR3-ANCA+ AAV（涉及多个器官，包括肺、肾、关节、皮肤、副鼻腔和眼睛），表现为发热、体重减轻、肌痛、关节痛、活动后呼吸困难和咳痰（BVAS评分6分），尽管过去10年反复接受利妥昔单抗治疗。患者CD19+B细胞水平极低，PR3-ANCA水平升高（121.1 AU/ml）。使用利妥昔单抗和avacopan的重新诱导治疗部分改善了呼吸困难并稳定了体重，但肌痛和关节痛仍然存在（BVAS评分2分）。由于疾病复发，他接受了1×10⁸ CD19-CAR-T细胞治疗，之前进行了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴耗竭预处理。CAR-T细胞快速扩增，在第14天达到峰值（占CD3+细胞的44.48%），并在6周内逐渐减少。患者出现1级CRS，用3剂托珠单抗控制，出现3级中性粒细胞减少症，经用非格司亭治疗后缓解。未观察到ICANS、感染或其他毒性。症状缓解，肉芽肿稳定，BVAS评分在治疗后132天降至0。CD19+B细胞在治疗后7天消失，并在6个月后重新出现。在7个月时，患者仍无症状（BVAS评分0），尽管CD19+ B细胞已恢复，但无需免疫抑制治疗。

临床实践的学习要点：抗CD19 CAR-T细胞疗法可能是对持续复发且利妥昔单抗治疗无效的少部分AAV患者的一种安全且有前景的治疗选择。

摘要号：POS0656

企业单位：Bristol Myers Squibb

背景：自身免疫性疾病中，亟需安全有效的治疗方法，以最大限度地减少或消除疾病活动，防止终末器官损伤，并降低长期治疗相关的发病率和死亡率。一次性输注针对CD19的自体CAR-T细胞已被证明可在多种自身免疫性疾病（包括系统性硬化症[SSc]）中诱导持久的无治疗缓解或阻止疾病进展。BMS-986353（CC-97540）是一种研究中的细胞疗法，采用了lisocabtagene maraleucel（liso-cel）的结构，该疗法已被批准用于B细胞淋巴瘤，并通过NEX-T工艺生产，该工艺缩短了生产时间并优化了CAR-T细胞产品的表型特性。来自1期、多中心、开放标签Breakfree-1试验（NCT05869955）的初步数据显示，在严重难治性系统性红斑狼疮、炎性肌病和SSc患者中，BMS-986353显示出潜在的转化性临床反应、强大的CAR-T细胞扩增、免疫重置潜力以及可控的安全性特征。本次报告了BMS-986353在SSc队列中的更新数据。

目标：评估BMS-986353在SSc患者中的耐受性和初步疗效。

方法：BMS-986353 CAR-T细胞通过NEX-T工艺生产。在淋巴耗竭（3天的氟达拉滨[30 mg/m²/天]和环磷酰胺[300 mg/m²/天]）后2至9天，给予一次性输注BMS-986353。患者接受10×106（DL1）或25×10⁶（DL2）CAR+ T细胞。通过数字PCR检测转基因拷贝数评估药代动力学，并通过流式细胞术评估药效学。

结果：截至2024年12月6日，5名SSc患者（SSc DL1组4人，SSc DL2组1人）接受了BMS-986353治疗。所有接受治疗的SSc患者均可评估安全性和疗效。在SSc队列中，DL1组患者的中位年龄为51岁（范围：43–82岁），DL2组患者为41岁。DL1组患者的中位随访时间为106天（范围：32–173天），DL2组为46天。从疾病诊断到BMS-986353输注的时间中位数为DL1组1.5年（范围：1.3–2.7年），DL2组为3.1年。DL1组患者接受了中位数为3种的既往治疗（范围：2–5种），DL2组患者接受了3种既往治疗。基线时，DL1组患者的中位医生总体评估得分为6.5（范围：6.0–8.0），中位健康评估问卷-残疾指数得分为1.8（范围：1.1–2.8），中位改良Rodnan皮肤评分（mRSS）为24.5（范围：4.0–42.0）；DL2组患者的得分分别为4.0、不可用和7.0。DL1组的3名患者患有间质性肺病（ILD；2例弥漫性，1例局限性）；DL2组患者患有局限性ILD。所有5名SSc患者均出现治疗相关不良事件（TEAEs）；1名DL1组患者出现与BMS-986353相关的3/4级TEAE（3级头痛）。1名DL1组患者出现血液学TEAE（1级中性粒细胞减少）。3名DL1组患者出现细胞因子释放综合征（CRS；均为1/2级；中位持续时间2.0天）；1名SSc患者（DL1组）出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS；持续时间3.0天）。未报告长期3级及以上细胞减少、系统性感染或剂量限制性毒性。在DL1组患者中，3名弥漫性皮肤型SSc患者的mRSS在最近一次可评估随访时分别减少了15、13和0分（输注后29天的有限随访）。接受DL1治疗的SSc患者显示出完全的B细胞耗竭。

结论：BMS-986353是一种靶向CD19的CAR-T细胞疗法，使用FDA批准的liso- cell结构，通过NEXT工艺生产，缩短了制造时间并优化了CAR-T细胞产品的表型属性。在BMS-986353治疗的严重难治性SSc患者中，观察到的所有CRS事件均为1/2级，短暂且可逆，1例患者出现1级ICANS事件，该事件迅速消退。初步数据显示对SSc患者有很好的疗效。该试验继续在所有队列中招募患者，并正在进行剂量递增，以确定根据适应症具有最佳毒性和疗效的RP2D。

摘要号：OP0032

企业单位：Fate Therapeutics

背景：通过靶向和清除B细胞，抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在受自身免疫性疾病影响的患者（包括难治性系统性红斑狼疮，SLE）中表现出显著效果。尽管患者特异性 CAR-T 细胞作为潜在的治愈性治疗选择具有巨大前景，但其应用范围受到多个因素的限制，包括授权治疗中心有限、长时间的采血前和采血后流程、难以控制 T 细胞产品的一致性、高昂的医疗成本，以及无法产生足够数量的CAR-T细胞以支持广泛患者群体。此外，在许多自身免疫性疾病中，T细胞群体在质量和数量上均受损，这可能会阻碍CAR-T细胞的生产和功能。为克服这些挑战，我们开发了一种基于诱导多能干细胞（iPSC）系的克隆主细胞库工程化的现成型CD19 CAR-T 细胞产品候选物（FT819）。这可作为一种可再生资源，用于大规模生产CD19 CAR-T细胞，并以现货型形式提供给大量患者使用。FT819 通过以下特性设计以提高CAR-T细胞疗法的安全性和有效性：一种新型1XX CAR信号域，已显示可延长T细胞效应功能而不会引发耗竭；CAR基因直接整合到TRAC位点，已显示可促进均一的CAR表达和增强T细胞功能，以及完全的双等位基因T 细胞受体（TCR）表达破坏，以防止移植物抗宿主病（GvHD）。

目标：评估单次FT819疗程的安全性、耐受性及临床疾病活动性。

方法：一项多中心的I期研究正在进行中，旨在评估FT819在活动性SLE患者中的安全性、药代动力学和抗B细胞活性（NCT06308978）。SLE的诊断需满足2019年EULAR/ACR分类标准，并至少具备一种阳性抗体（ANA ≥ 1:160，dsDNA抗体阳性或Smith抗体阳性）。活动性SLE定义为SLEDAI-2K ≥ 8，且至少在一个主要器官系统中存在1个BILAG A或2个 BILAG B。参与者分为两个阶段：剂量递增（3+3 研究设计）和剂量扩展。方案A为单剂量 FT819，结合不含氟达拉滨的预处理化疗（环磷酰胺 [CY] 或苯达莫司汀）。本次报道方案A中前3名患者的结果。

结果：3名患者接受了单剂量FT819（3.6×10⁸细胞），并在不含氟达拉滨的预处理后进行了随访（2至8个月）。患者的中位年龄为28岁（范围22-29岁）。所有患者均伴有肾脏BILAG A和经活检证实的狼疮性肾炎。所有患者在入组前接受过中位8种治疗，包括利妥昔单抗。其中两名患者在病程中曾接受CY。研究开始时，所有患者继续使用基础羟氯喹治疗，两名患者继续使用低剂量糖皮质激素。患者在FT819给药前接受了不含氟达拉滨的预处理化疗，化疗方案包括单用CY（n=2）或单用苯达莫司汀（n=1）。所有患者均观察到快速且深度的外周B细胞清除。未报告与FT819相关的严重不良事件，也未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或剂量限制性毒性。在所有患者中，SLEDAI-2K、PGA和FACIT疲劳评分均有所改善，伴随狼疮性肾炎患者的蛋白尿改善。所有患者的血清dsDNA抗体均呈下降趋势。首例患者已完成6个月随访，达到DORIS临床缓解和低狼疮疾病活动状态，并于第3个月停用糖皮质激素治疗。

结论：本临床试验前3名患者的初步数据表明，FT819具有良好的安全性、有效的B细胞清除，同时更多初始B细胞重建，并显示出初步疗效。这些发现支持在SLE中继续评估FT819，并扩展至其他B细胞介导的自身免疫性疾病，包括ANCA相关血管炎、特发性炎性肌病和系统性硬化症。