近期，由首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授团队牵头开展的一项重组人源化抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体昂戈瑞西单抗治疗杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者的III期临床研究（研究编号：JS002-005）最新数据全文发表在欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的官方杂志——《动脉粥样硬化》（Atherosclerosis） [1]，展示了昂戈瑞西单抗强效降脂作用和良好的耐受性。本文的通讯作者和第一作者分别是首都医科大学附属北京安贞医院的马长生教授、蔺洁教授。
该研究是首个抗PCSK9单抗用于中国HeFH患者（DLCN分值＞8分）的III期临床研究，结果显示：
与安慰剂相比，昂戈瑞西单抗150mg每2周一次（Q2W）或450mg每4周一次（Q4W）皮下注射，24周时可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平分别达69.4%和80.6%（p ˂ 0.0001) ，且维持稳定降幅。
同时，昂戈瑞西单抗对其他血脂参数也有明显的改善作用，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、总胆固醇（TC）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平较基线显著降低，其中Lp(a)较基线降幅达50%。
整体安全性良好，无死亡或因TEAE停药事件发生。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率与安慰剂相当。
该研究结果凸显了昂戈瑞西单抗的临床应用价值，为中国HeFH患者个体化降脂治疗策略提供了潜在治疗新选择，加速提升PCSK9抑制剂在中国的可及性和可负担性，满足更多中国血脂异常患者的临床需求。
图片来源：期刊官网
昂戈瑞西单抗的显著降脂作用已在多项III期临床研究中证明，研究结果屡次登上国际学术期刊和大会，并于2024年10月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者（点击查看相关报道）。
目前，昂戈瑞西单抗单药用于HeFH、他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的两项适应症上市许可申请正在审批中，期待为该类患者带来治疗新选择。
研究背景
HeFH是一种常见的常染色体显性遗传的脂质代谢疾病，全球患病率约为1/311，在中国存在诊治严重不足的情况。HeFH主要由低密度脂蛋白受体（LDLR）、Apo B和PCSK9基因变异引起，此类遗传变异可降低血浆中LDL-C清除率，从而导致患者LDL-C水平终身显著升高，增加冠状动脉疾病（CAD）的早期发生风险。目前，他汀类药物是降低HeFH患者LDL-C水平的主要疗法，对于他汀类药物治疗效果不佳的患者推荐联合使用依折麦布。然而HeFH患者的LDL-C水平较高，达到理想水平仍是重大挑战。近年来，多项研究证据表明PCSK9抑制剂是一种强效降低LDL-C水平且安全性良好的降脂药物，但尚缺乏其治疗中国HeFH患者的有效性证据。
昂戈瑞西单抗作为一种靶向PCSK9的新型人源化IgG4单克隆抗体，已证实可安全有效降低纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）、原发性高胆固醇血症和混合型高血脂症患者的LDL-C水平，本研究旨在进一步评估昂戈瑞西单抗在接受稳定优化降脂治疗的中国HeFH患者中的疗效和安全性，并探讨基因突变类型对疗效的影响。
研究设计
图1. 研究设计
研究结果
研究共入组135例患者，随机分配至昂戈瑞西单抗150mg Q2W组（n=45）、安慰剂Q2W组（n=23）、昂戈瑞西单抗450mg Q4W组（n=45）、安慰剂Q4W组（n=23）。各组间患者基线特征基本均衡，平均年龄为47.7岁，女性占比57.1%。50.4%的患者患有冠心病，21.8%患有高血压。所有患者均接受他汀类药物作为背景治疗，其中85%接受中强度他汀类药物治疗，62.4%接受依折麦布治疗。
降脂水平理想！显著降低LDL-C水平达69.4%-80.6%
治疗24周时，昂戈瑞西单抗150mg Q2W皮下注射较安慰剂显著降低LDL-C水平达69.4%（95%CI：-80.9%，-57.9%），昂戈瑞西单抗450mg Q4W皮下注射较安慰剂可显著降低LDL-C水平达80.6%（95%CI：-92.1%，-69.1%）（p值均＜0.0001），优于其他PCSK9抑制剂。从第4周到第24周，在昂戈瑞西单抗Q2W和Q4W治疗组中均观察到LDL-C稳定降低（图1）。治疗24周时，昂戈瑞西单抗Q2W和Q4W组分别有82.4%和91.2%的患者LDL-C水平较基线降低≥50%，而安慰剂组无患者达到该水平。
亚组分析显示，LDL-C水平的降低与年龄、性别、他汀类药物强度、依折麦布的使用、基线LDL-C水平、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）史、2型糖尿病史、基线体重指数（BMI）或基线PCSK9水平无关。
图1. 昂戈瑞西单抗150mg Q2W组（左）和450mg Q4W组（右）患者24周治疗期间LDL-C较基线的变化百分比
昂戈瑞西单抗150mg Q2W和450mg Q4W较安慰剂均可显著降低non-HDL-C、Apo B、TC和Lp(a）水平（p<0.0001），同时对甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、Apo A1等其他血脂参数也有明显的改善作用（表1）。
表1. 疗效结果（其他血脂参数）
降脂水平不受突变基因影响！无论突变状态如何，均可降低LDL-C水平达64.0%-77.7%
基因检测发现，绝大多数患者（127/133）携带LDLR突变，1例患者携带PCSK9基因功能获得性突变，5例未检测到突变。分析发现，治疗24周时，无论LDLR功能状态如何，昂戈瑞西单抗均可降低单一突变或无突变患者的LDL-C水平达64.0%-77.7%（图2）。
图2.接受昂戈瑞西单抗或安慰剂治疗的不同基因突变患者24周治疗期间LDL-C较基线的变化百分比
降脂水平不受ADA和Nab影响！无论阳性或阴性均可降低LDL-C水平达64%
131例患者中，共6例患者产生了治疗相关的ADA（昂戈瑞西单抗Q2W组 4例，昂戈瑞西单抗Q4W组1例，安慰剂Q4W组1例），1例患者检出Nab阳性。ADA阳性和Nab阳性患者的LDL-C水平较基线分别降低64.5%和64%，与ADA和Nab阴性患者LDL-C水平降低情况一致，表明LDL-C降低不受ADA和Nab的影响。
安全性可控！昂戈瑞西单抗TEAE发生率与安慰剂相当
昂戈瑞西单抗150mg Q2W和450mg Q4W整体安全性良好，无患者死亡或因TEAE导致停药。昂戈瑞西单抗组TEAE发生率与安慰剂组相当，分别为76.7% vs. 80.0%。
研究结论
作为首个评估抗PCSK9单抗在中国HeFH患者（DLCN分值＞8分）中疗效和安全性的III期临床研究，该研究纳入标准严格、研究人群更具代表性，充分证实了在使用他汀类药物治疗（联合或不联合依折麦布）的基础上联用昂戈瑞西单抗，可显著降低HeFH患者的LDL-C水平，并具有良好的耐受性，支持昂戈瑞西单抗作为该类患者个体化治疗新选择，满足更多患者的临床需求。
Lin J, Ji Y, Wang G, et al. Efficacy and safety of ongericimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Atherosclerosis, 2025: 119120.
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2025-06-15
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